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Los entornos celulares dan forma a la arquitectura molecular

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El contexto importa. Es cierto para muchas facetas de la vida, incluidas las diminutas máquinas moleculares que realizan funciones vitales dentro de nuestras células.

Los científicos a menudo purifican componentes celulares, como proteínas u orgánulos, para examinarlos individualmente. Sin embargo, un nuevo estudio Publicado hoy en la revista. Naturaleza sugiere que esta práctica puede alterar drásticamente los componentes en cuestión.

Los investigadores idearon un método para estudiar una estructura grande en forma de rosquilla llamada complejo de poros nucleares (NPC) directamente dentro de las células. Sus resultados revelaron que el poro tenía dimensiones más grandes de lo que se pensaba anteriormente, enfatizando la importancia de analizar moléculas complejas en sus entornos nativos.

“Hemos demostrado que el entorno celular tiene un impacto significativo en estructuras grandes como el NPC, que era algo que no esperábamos cuando comenzamos”, dice Thomas Schwartz, profesor de Biología Boris Magasanik en el MIT y co- autor principal. "Los científicos generalmente han pensado que las moléculas grandes son lo suficientemente estables como para mantener sus propiedades fundamentales tanto dentro como fuera de una célula, pero nuestros hallazgos cambian esa suposición".

En eucariotas como los humanos y los animales, la mayor parte del ADN de una célula se almacena en una estructura redondeada llamada núcleo. Este orgánulo está protegido por la envoltura nuclear, una barrera protectora que separa el material genético en el núcleo del líquido espeso que llena el resto de la célula. Pero las moléculas todavía necesitan una forma de entrar y salir del núcleo para facilitar procesos importantes, incluida la expresión génica. Ahí es donde entra en juego el NPC. Cientos, a veces miles, de estos poros están incrustados en la envoltura nuclear, creando puertas de enlace que permiten el paso de ciertas moléculas.

El primer autor del estudio, el ex postdoctorado del MIT Anthony Schuller, compara los NPC con las puertas de un estadio deportivo. "Si quieres acceder al juego por dentro, tienes que mostrar tu entrada y pasar por una de estas puertas", explica.

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Una mirada más cercana al complejo de poros nucleares

CR = anillo citoplasmático
IR = anillo interior
NR = anillo nucleoplasmático

El NPC puede ser pequeño para los estándares humanos, pero es una de las estructuras más grandes de la célula. Está compuesto por aproximadamente 500 proteínas, lo que ha hecho que su estructura sea difícil de analizar. Tradicionalmente, los científicos lo han dividido en componentes individuales para estudiarlo por partes utilizando un método llamado cristalografía de rayos X. Según Schwartz, la tecnología necesaria para analizar el NPC en un entorno más natural sólo ha estado disponible recientemente.

Junto con investigadores de la Universidad de Zúrich, Schuller y Schwartz emplearon dos enfoques de vanguardia para resolver la estructura del poro: fresado con haz de iones crioenfocado (crio-FIB) y tomografía crioelectrónica (crio-ET).

Una célula entera es demasiado gruesa para mirarla con un microscopio electrónico. Pero los investigadores cortaron las células de colon congeladas en capas delgadas utilizando el equipo crio-FIB ubicado en el Centro de Microscopía Electrónica Criogénica Automatizada del MIT.nano y la Instalación Central de Materiales de Nanotecnología Peterson (1957) del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer. Al hacerlo, el equipo capturó secciones transversales de las células que incluían NPC, en lugar de simplemente mirar a los NPC de forma aislada.

“Lo sorprendente de este enfoque es que apenas hemos manipulado la célula”, dice Schwartz. “No hemos perturbado la estructura interna de la célula. Esa es la revolución ".

Lo que vieron los investigadores cuando observaron sus imágenes microscópicas fue bastante diferente de las descripciones existentes del NPC. Se sorprendieron al descubrir que la estructura del anillo más interno, que forma el canal central del poro, es mucho más ancha de lo que se pensaba. Cuando se deja en su entorno natural, el poro se abre hasta 57 nanómetros, lo que resulta en un aumento del volumen del 75 por ciento en comparación con estimaciones anteriores. El equipo también pudo observar más de cerca cómo los diversos componentes del NPC trabajan juntos para definir las dimensiones del poro y la arquitectura general.

"Hemos demostrado que el entorno celular afecta la estructura de NPC, pero ahora tenemos que averiguar cómo y por qué", dice Schuller. No todas las proteínas se pueden purificar, agrega, por lo que la combinación de cryo-ET y cryo-FIB también será útil para examinar una variedad de otros componentes celulares. "Este enfoque dual lo desbloquea todo".

"El artículo ilustra muy bien cómo los avances técnicos, en este caso la tomografía crioelectrónica en células humanas molidas por haz de iones crioenfocado, proporcionan una imagen nueva de las estructuras celulares", dice Wolfram Antonin, profesor de bioquímica en la Universidad RWTH de Aachen en Alemania, quien no participó en el estudio. El hecho de que el diámetro del canal de transporte central del NPC sea más grande de lo que se pensaba anteriormente sugiere que el poro podría tener una flexibilidad estructural impresionante. "Eso puede ser importante para que la célula se adapte a las crecientes demandas de transporte", explica Antonin.

A continuación, Schuller y Schwartz esperan comprender cómo el tamaño del poro afecta qué moléculas pueden atravesar. Por ejemplo, los científicos determinaron recientemente que el poro era lo suficientemente grande como para permitir la entrada al núcleo de virus intactos como el VIH. El mismo principio se aplica a los tratamientos médicos: solo los medicamentos del tamaño apropiado con propiedades específicas podrán acceder al ADN de la célula.

Schwartz siente especial curiosidad por saber si todos los NPC son iguales o si su estructura difiere entre especies o tipos de células.

"Siempre hemos manipulado las células y hemos sacado los componentes individuales de su contexto nativo", dice. "Ahora sabemos que este método puede tener consecuencias mucho mayores de lo que pensamos".

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Fuente: https://news.mit.edu/2021/cellular-environments-shape-molecular-architecture-1013

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