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Regulación de productos combinados en los EE. UU. 

En primer lugar, es importante mencionar que dado que los productos combinados contienen elementos sujetos a regulación bajo los diferentes marcos, diferentes agencias reguladoras de EE. UU. están involucradas en la evaluación de dichos productos. Sin embargo, una de las agencias será responsable de la evaluación en general (un “centro líder”). En consecuencia, la evaluación de un producto combinado incluye varios pasos que requieren la participación de varias agencias reguladoras. 

Tal como lo describe la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA o la Agencia), la autoridad reguladora del país, en la primera etapa del proceso de presentación, una parte interesada en colocar su producto combinado en el mercado de EE. UU. debe analizar el estado regulatorio del producto. y determinar la agencia apropiada a la que se debe presentar inicialmente una solicitud. Es importante mencionar que en caso de dudas, un solicitante tiene derecho a solicitar retroalimentación de la autoridad reguladora en el curso de un proceso previo a la presentación. 

Los centros que podrían participar en el proceso de evaluación son los siguientes:

• El Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER), que es responsable de los medicamentos;
• El Centro de Dispositivos y Salud Radiológica (CDRH), que es responsable de los dispositivos médicos;
• El Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER), que se encarga de los productos biológicos respectivamente. 

La autoridad también menciona que para asegurar la efectividad de los procedimientos regulatorios, todas las agencias antes mencionadas están cooperando entre sí en el curso de Reuniones de Acuerdo de Producto Combinado (CPAM). 

Según el modo de acción primario (PMOA) del producto, debe asignarse al centro líder apropiado que será responsable del proceso de revisión general, así como de la supervisión y regulación posterior a la comercialización. La determinación de PMOA se basa en evaluar la forma en que opera el producto combinado e identificar su elemento responsable del modo de acción principal. 

Como se mencionó anteriormente, un solicitante puede solicitar asistencia para determinar el estado regulatorio del producto combinado en cuestión. De acuerdo con la orientación respectiva, la determinación proporcionada por la agencia reguladora podría ser vinculante o no vinculante, en forma de aclaración. La FDA establece que un solicitante que busque asesoramiento adicional debe ponerse en contacto con la Oficina de Productos Combinados (OCP). Una vez que se aclara la naturaleza regulatoria del producto, el solicitante puede proceder a contactar al Oficial de Jurisdicción del Producto del centro correspondiente. 

Para garantizar la efectividad de los procedimientos regulatorios relacionados con los productos combinados, así como para simplificar y acelerar el proceso de revisión, la FDA alienta a las partes involucradas a seguir las recomendaciones, incluidas, entre otras, las que se enumeran a continuación:

• Todos los envíos relacionados con productos combinados deben enviarse al centro principal correspondiente. Si un responsable de un producto (un patrocinador) tiene ciertas inquietudes sobre la determinación de un centro líder, deberá obtener la aclaración y clasificación de la OCP siguiendo el procedimiento descrito anteriormente.
• Las preguntas planteadas
  por un patrocinador al pedir retroalimentación debe ser claro y relevante. La FDA también enfatiza que tales preguntas deben ser relevantes en el contexto de la etapa actual de desarrollo del producto. 
• Cualquier solicitud presentada por un patrocinador debe ir acompañada de información suficiente para que la FDA evalúe el asunto y proporcione sus comentarios. 
• Todas las comunicaciones con la autoridad reguladora deben realizarse a través del Punto de Contacto (POC) designado. Es importante mencionar que este enfoque se aplica incluso en caso de que la cuestión quede fuera del ámbito de responsabilidad del centro principal correspondiente.  

En resumen, el enfoque regulatorio para productos combinados adoptado en los EE. UU. se basa en determinar el modo de acción principal del producto y luego asignarlo al centro respectivo con base en dicha determinación. Un centro líder sigue siendo responsable del proceso de revisión en general y de todas las comunicaciones con el solicitante. Según la regla general, un solicitante debe determinar el estado regulatorio de su producto por sí mismo, pero también se le permite contactar a las autoridades para obtener una determinación vinculante o asesoramiento adicional para ser considerado. Debido a la participación de varios organismos reguladores en el proceso de revisión, su eficacia general depende de la eficacia real de la cooperación y las interacciones entre todas las partes involucradas. 

Reglamento Europeo de Productos Combinados 

Los productos de varios elementos diferentes en su naturaleza regulatoria también están sujetos a regulación especial en la Unión Europea. La legislación aplicable se refiere al concepto de Combinación Medicamento-Dispositivo (DDC) que significa medicamentos que contienen uno o más dispositivos médicos como parte integral de la composición, así como medicamentos para los cuales uno o más dispositivos médicos (s) y/o componente (s) del dispositivo son necesarios para el uso del medicamento. Es importante mencionar que el alcance de este concepto cubre los dispositivos médicos que son parte integral o no integral del medicamento. Esto último se aplica en los casos en que los productos se empaquetan conjuntamente o se incluyen en la documentación, pero se suministran por separado. 

La autoridad reconoce que el número de solicitudes de autorización de comercialización (MAA) relacionadas con los productos compuestos por medicamentos y dispositivos médicos ha aumentado significativamente. En particular, estos productos se utilizan principalmente para garantizar la dosificación adecuada en caso de autoadministración de medicamentos fuera del entorno clínico. 

En cuanto a los conceptos y definiciones utilizados, es importante mencionar que todos los productos combinados podrían dividirse en dos grupos principales:

1. DDC integrales, que están sujetos a regulación bajo el Reglamento de Dispositivos Médicos 2017/745 (MDR), según lo establecido por los artículos 1(8) y 1(9) respectivamente. Esta categoría incluye:
   1. Los productos que al ser comercializados o puestos en servicio incorporen, como parte interna, una sustancia que, si se usara por separado, tendría la consideración de medicamento, siempre que la acción de la sustancia sea principal.
   2. Dispositivos destinados a la administración de un medicamento, cuando formen un único producto interno destinado exclusivamente a ser utilizado en la combinación dada y que no sea reutilizable. Por lo general, estos dispositivos tienen funciones de medición, dosificación o entrega. 
2. DDC no integrales: aquellos en los que los componentes antes mencionados no están integrados en el curso del proceso de fabricación, pero deben combinarse para la administración. Esta categoría cubre situaciones en las que los productos se suministran en un solo paquete (empaquetado conjunto) o se mencionan entre sí en la documentación, incluso si los dispositivos se suministran por separado. La autoridad también enfatiza que los dispositivos médicos que se suministran como partes de DDC no integrales deben llevar una marca CE.

Ejemplos de dispositivos médicos que podrían incluirse en DDC integrales son jeringas, plumas e inyectores precargados de dosis única, o plumas e inyectores multidosis que contengan un cartucho precargado, siempre que no se pueda usar otro cartucho debido al diseño de el dispositivo. Al mismo tiempo, los dispositivos de administración oral, las plumas e inyectores recargables, los nebulizadores y los vaporizadores son DDC no integrales. 

El marco legal de la UE para productos combinados se basa en:

• Directiva 2001/83/EC (Directiva de Medicamentos, MPD) y Reglamento 726/2004/E; y
• Reglamento (UE) 2017/745 sobre productos sanitarios (el Reglamento de Dispositivos Médicos, MDR) por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE, el Reglamento (CE) nº 178/2002 y el Reglamento (CE) nº 1223/2009, y por el que se deroga la Directiva 93 /42/EEC (Directiva de Dispositivos Médicos, MDD).

También es importante mencionar que la lista proporcionada anteriormente no es exhaustiva, ya que ciertos aspectos regulatorios relacionados con los productos combinados podrían estar cubiertos por otras regulaciones y directivas. 

En cuanto a las consideraciones reglamentarias, el principio fundamental para los productos combinados establece que la evaluación de la idoneidad de un dispositivo para el fin previsto debe tener en cuenta tanto los aspectos de calidad relevantes del propio dispositivo como su uso con el medicamento en particular. El nivel de control reglamentario debe depender de los riesgos asociados con el producto y su finalidad prevista, así como de las indicaciones de uso. Como característica específica, es importante mencionar que las consideraciones para un medicamento deben incluir la evaluación del impacto causado por un dispositivo médico. 

Según la regla general, una solicitud de aprobación de comercialización para un producto combinado debe contener, entre otras cosas, pruebas suficientes que demuestren que su parte del dispositivo médico cumple con los Requisitos generales de seguridad y rendimiento (GSPR) pertinentes. En ciertos casos, podría ser necesaria la participación de un organismo notificado debidamente designado para realizar la evaluación de la conformidad de dichos dispositivos (si corresponde debido a la clase del dispositivo según la clasificación basada en el riesgo). 

Como se mencionó anteriormente, los productos combinados no integrales deben tener una marca CE que confirme que cumplen con los requisitos reglamentarios respectivos. Además, el solicitante también debe proporcionar información suficientemente detallada sobre el impacto que el dispositivo médico incluido en el producto causaría en el medicamento que se pretende usar con él. Si el solicitante tiene dudas sobre el estado regulatorio del producto, puede comunicarse con las autoridades responsables de los dispositivos médicos para obtener aclaraciones y consejos adicionales. 

Al solicitar la aprobación de comercialización, el solicitante debe proporcionar información sobre el dispositivo médico en cuestión de manera estructurada según lo prescrito por el
formato electrónico de Documento Técnico Común (eCTD). En particular, la presentación deberá cubrir todos los aspectos relacionados con la seguridad y eficacia del producto sujeto a revisión y cada uno de los componentes del mismo. Dependiendo del estado regulatorio del componente del dispositivo médico, se podría requerir una Declaración de Conformidad emitida por el fabricante o un Certificado de Conformidad emitido por un Organismo Notificado para demostrar el cumplimiento del producto con los requisitos normativos aplicables. La información contenida en la presentación sobre el proceso de fabricación, los controles aplicables y la usabilidad debe ser suficiente para que la autoridad reguladora evalúe los factores relacionados con la seguridad y el rendimiento. Por ejemplo, el solicitante debe proporcionar información detallada sobre la plataforma utilizada, así como una justificación para sus usuarios en función del propósito previsto del producto. 

Sin embargo, debido a la complejidad de los productos combinados y las tecnologías novedosas utilizadas en ellos, es importante evaluar la aplicabilidad de los principios generales caso por caso para garantizar la seguridad y eficacia de todos los componentes de este. 

En resumen, el enfoque para los productos combinados adoptado en la UE se basa en una clasificación un poco más detallada de dichos productos. Debe prestarse especial atención al impacto causado por un dispositivo médico en la seguridad y eficacia de un medicamento con el que está destinado a ser utilizado. Por ejemplo, esto se aplica en el caso de dispositivos médicos destinados a administrar medicamentos: es importante asegurarse de que el componente del dispositivo no afecte negativamente a las funciones y características de los medicamentos administrados. 

Regulación de productos combinados en China 

La legislación china sobre productos para el cuidado de la salud también establece normas y reglamentos especiales que se aplicarán a los productos combinados. De acuerdo con la definición oficial, un producto combinado de fármaco y dispositivo se refiere a un producto médico que consta de un fármaco y un dispositivo médico y se produce como una sola entidad. El enfoque que se aplicará a los productos combinados es similar al que se aplica en otras jurisdicciones, ya que también se basa en determinar el modo de acción principal: la forma en que el producto opera y causa su impacto en el cuerpo humano. Un producto de combinación de fármaco y dispositivo que funcione principalmente como un fármaco debe someterse a revisión según lo prescrito por las reglamentaciones aplicables a los medicamentos, mientras que en el caso del componente del dispositivo médico que causa el impacto principal, debe establecerse un marco regulatorio para los dispositivos médicos. aplicado en consecuencia. Si alguno de los componentes de un producto combinado ya está aprobado para su comercialización y uso en China o en su país de origen, el solicitante debe proporcionar la documentación correspondiente. 

La autoridad también menciona que es responsabilidad exclusiva del fabricante garantizar la seguridad y eficacia del producto cuando se utiliza para el propósito previsto. En caso de que el fabricante tenga dudas sobre el estado regulatorio del producto en general o de cualquiera de sus componentes, puede contactar a la autoridad a cargo de medicamentos o dispositivos médicos respectivamente para obtener aclaraciones adicionales. Por lo tanto, la primera etapa del proceso de solicitud debe incluir la determinación del marco particular que se aplicará en función del modo de acción principal del producto sujeto a revisión. Una vez completado esto, una parte interesada en colocar un dispositivo médico en el mercado (un patrocinador) puede solicitar la aprobación de comercialización para cada uno de los componentes. La forma en que las autoridades respectivas interactúan entre sí asegura la revisión oportuna y predecible de la solicitud presentada. En ciertos casos, la revisión simultánea puede tener lugar, cuando una de las autoridades que recibe inicialmente el escrito lo traslada a otra. A su vez, la autoridad líder (determinada en función del modo de actuación principal) será responsable del proceso de revisión en general, incluyendo la elaboración del informe final y el resumen de la evaluación, que posteriormente deberá ser aprobado por otra autoridad. 

Como se mencionó anteriormente, el flujo de registro se basa en los atributos definitorios de los productos de combinación de medicamentos y dispositivos. Según lo prescrito por la instrucción correspondiente, el procedimiento incluye los siguientes pasos:

1. El solicitante deberá presentar su solicitud al Centro de Gestión de Estándares a través del sistema de información de definición de atributo de producto de combinación de fármaco-dispositivo. 
2. El mencionado Centro realizará una revisión preliminar para asegurar que la solicitud presentada cumpla con los requisitos formales y pueda ser aceptada. En caso de que se necesiten correcciones, el solicitante tendrá 5 días hábiles para implementar dichas correcciones.
3. Una vez que la solicitud se considere completa y aceptada, el Centro de Gestión de Normas la revisará y responderá dentro de los 20 días hábiles. Si se identifica que cualquier material adicional es razonablemente necesario para completar la revisión, el solicitante tendrá 60 días hábiles para proporcionarlos, de lo contrario, la solicitud será devuelta. 
4. En caso de que el fabricante tenga alguna objeción con respecto a la determinación otorgada por el Centro de Gestión de Normas, se le permite solicitar un nuevo examen. Dicha solicitud debe presentarse dentro de los 10 días hábiles a partir de la fecha en que se recibió la respuesta inicial. Es importante mencionar que el contenido de dicha solicitud debe limitarse al contenido de la inicial. La solicitud de reexamen será revisada por el Centro de Gestión de Normas dentro de los 20 días hábiles contados a partir de la fecha de aceptación, y la respuesta se dará a través del mismo sistema de información. Este sistema también podría utilizarse para todas las interacciones con el Centro de gestión estándar en el curso de la revisión de la solicitud, incluidos los asuntos relacionados con el estado de la solicitud, las notificaciones de correcciones y los resultados de la definición de atributos. 

La legislación china existente sobre productos combinados también describe el alcance de la documentación que debe presentar una parte interesada al solicitar la definición de los atributos de los productos combinados de medicamentos y dispositivos. 

Como se mencionó anteriormente, la solicitud debe presentarse a través del sistema de información correspondiente. Dicha solicitud cubrirá los siguientes aspectos:

1. Descripción de un producto sujeto a revisión, incluidos el nombre, la composición (dosis de los ingredientes contenidos), el método de combinación, el uso previsto, el sitio de contacto/tiempo de contacto con el paciente y otros detalles razonablemente necesarios para que la autoridad evalúe la seguridad y la eficacia del producto. 
2. Descripción del mecanismo de acción junto con los respectivos datos de respaldo: esta información se utilizará para determinar el modo de acción principal. 
3. Las instrucciones de uso (IFU) que se suministrarán con el producto. 
4. Indicación de la fuente de cada componente del producto combinado. 
5. Sugerencias del solicitante sobre la definición de atributos, acompañadas de la documentación y justificación correspondiente. 

El propósito clave de la evaluación inicial de un producto combinado es determinar su modo de acción principal, que representa el modo de acción único del producto combinado para lograr el efecto terapéutico más importante. Tal determinación se hará con base en la información que proporcione el solicitante, incluidos los datos de las pruebas. 

En caso de que ya existan productos similares en el mercado, el solicitante deberá pr
También proporciona información sobre dichos productos, incluidos detalles sobre su composición, uso previsto y otras características. 

En resumen, el enfoque empleado en China es similar a los aplicados en otras jurisdicciones: establece que varias agencias reguladoras serán responsables de la revisión del producto dependiendo de su estado. 

Independientemente de las diferencias entre los marcos nacionales, el enfoque regulatorio para los productos combinados se basa en determinar el estatus regulatorio del producto dependiendo de su principal modo de acción, seguido de su asignación a la autoridad respectiva para su revisión. El alcance de la revisión debe cubrir tanto el medicamento como los componentes del dispositivo médico del producto combinado para garantizar que este último no afecte negativamente al medicamento y sus características.

Fuentes:

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requesting-fda-feedback-combination-products

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device-first-version_en.pdf

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210727154135199.html

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