Οι πρωτεΐνες που ελέγχουν τη ζωή μας μοιάζουν με κυλιόμενα αγριόχορτα. Καθένα έχει ένα μπερδεμένο, μοναδικό σχήμα, με αιχμηρά πλευρικά κλαδιά να διαστέλλονται στην επιφάνειά του. Κρυμμένες στις γωνίες και τις σχισμές είναι οι κλειδαριές για να πολεμήσουμε τους πιο διαβόητους εχθρούς μας - τον καρκίνο, τον διαβήτη, τις λοιμώξεις ή ακόμα και τη γήρανση -if μπορούμε να βρούμε το σωστό κλειδί.

Μόλις αποκτήσαμε έναν καθολικό κλειδογράφο. Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε σήμερα στο Φύση, μια ομάδα με επικεφαλής τον Δρ David Baker από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον ανέπτυξε έναν αλγόριθμο για να σχεδιάσει μικροσκοπικά κλειδιά πρωτεΐνης που ξεκλειδώνουν αυτούς τους στόχους από την αρχή. Μακριά από την αναζήτηση ενός πύργου από ελεφαντόδοντο, ο αλγόριθμος αντιμετώπισε μια από τις πιο εντυπωσιακές προκλήσεις ανακάλυψης φαρμάκων της εποχής μας: μπορούμε να σχεδιάσουμε φάρμακα με βάση τη δομή της κλειδαριάς μιας πρωτεΐνης και μόνο;

Δεν μιλούν για κανένα φάρμακο. Αντί να εστιάζει σε μικρά μόρια, όπως το Tylenol, η ομάδα έστρεψε την προσοχή της σε μόρια που μοιάζουν με πρωτεΐνες, που ονομάζονται «δεσμευτικά». Αν και μπορεί να ακούγονται εξωτικά, τα γνωρίζετε. Τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι ένα παράδειγμα, το οποίο υπήρξε κλειδί για τη θεραπεία σοβαρών περιπτώσεων Covid-19. Είναι επίσης μερικά από τα καλύτερα όπλα μας κατά του καρκίνου. Αλλά αυτοί οι θεραπευτικοί γίγαντες αγωνίζονται να περάσουν σε σήραγγα στα κύτταρα, είναι δύσκολο να κατασκευαστούν και συχνά είναι απαγορευτικά ακριβοί για ευρεία χρήση.

Τι γίνεται με μια εναλλακτική; Μπορούμε να αξιοποιήσουμε τη δύναμη των σύγχρονων υπολογισμών και να σχεδιάσουμε παρόμοια αλλά μικρότερα και απλούστερα φάρμακα που είναι εξίσου -αν όχι πιο αποτελεσματικά;

Με βάση τη μελέτη της ομάδας Baker, η απάντηση είναι ναι. Εξετάζοντας σχεδόν μισό εκατομμύριο υποψήφιες δομές συνδετικού υλικού για 12 πρωτεϊνικούς στόχους, ο αλγόριθμος ολοκλήρωσε το έργο του, χρησιμοποιώντας ελάχιστη υπολογιστική ισχύ σε σύγκριση με προηγούμενες προσπάθειες και τονίζοντας πιθανές επιτυχίες. Βρήκε επίσης έναν «κωδικό εξαπάτησης» που έκανε τα συνδετικά πιο αποτελεσματικά στο να αρπάζουν τους στόχους τους.

Εδώ είναι το κλειδί: σε αντίθεση με τα προηγούμενα εργαλεία, το λογισμικό χρειαζόταν μόνο τη δομή της πρωτεΐνης στόχου για να σχεδιάσει τα «κλειδιά» του συνδετικού υλικού από την αρχή. Είναι μια πολύ πιο απλή προσέγγιση σε σύγκριση με προηγούμενες προσπάθειες. Και επειδή οι πρωτεΐνες διαχειρίζονται το εσωτερικό βιολογικό μας σύμπαν, αυτό σημαίνει ότι οι νέοι δημιουργοί κλειδιών λογισμικού μπορούν να μας βοηθήσουν να ξεκλειδώσουμε τα μυστικά της μοριακής ζωής των κυττάρων μας και να παρεμβαίνουμε όταν αυτά στραβώνουν.

«Η ικανότητα δημιουργίας νέων πρωτεϊνών που συνδέονται στενά και συγκεκριμένα με οποιονδήποτε μοριακό στόχο που θέλετε είναι μια αλλαγή παραδείγματος στην ανάπτυξη φαρμάκων και τη μοριακή βιολογία ευρύτερα», δήλωσε ο Baker.

Protein Binder Τι;

Το σώμα μας διέπεται από μια τεράστια κοινοπραξία πρωτεϊνών. Όπως οι εταίρες σε μια αίθουσα χορού, κάθε πρωτεΐνη αναπηδά γύρω από το κύτταρο, αρπάζοντας προσωρινά από μια άλλη πρωτεΐνη πριν τις αφήσει για να βρει την επόμενη. Συγκεκριμένα ζεύγη μπορούν να εκκινήσουν κυτταρικές γραφές για να ενεργοποιήσουν ή να αναστέλλουν δραματικές κυτταρικές διεργασίες. Μερικοί μπορεί να κατευθύνουν ένα κύτταρο να αναπτυχθεί ή να πεθάνει ειρηνικά. Άλλοι μπορεί να μετατρέψουν ένα κύτταρο καρκινικό ή γεροντίστικος, διαρροή τοξικών χημικών ουσιών και θέτοντας σε κίνδυνο τα κοντινά κύτταρα.

Με άλλα λόγια, τα ζεύγη πρωτεϊνών είναι απαραίτητα για τη ζωή. Είναι επίσης ένα ισχυρό hack για την ιατρική: εάν κάποιο ζεύγος πυροδοτήσει έναν καταρράκτη σηματοδότησης που τραυματίζει ένα κύτταρο ή έναν ιστό, μπορούμε να δημιουργήσουμε ένα μόριο «πόρτας» για να διαλύσει κυριολεκτικά το ζεύγος και να σταματήσει την ασθένεια.

Το πρόβλημα? Φανταστείτε να προσπαθείτε να χωρίσετε δύο αλληλένδετα νυχάκια που κυλούν σε έναν αυτοκινητόδρομο πετώντας τους ένα κοντό αλλά εύκαμπτο ραβδί. Φαίνεται αδύνατο έργο. Αλλά η νέα μελέτη έθεσε μια συνταγή επιτυχίας: το κλειδί είναι να βρεις πού να ξεχωρίσεις τα δύο.

Πάνω στον τοίχο

Οι πρωτεΐνες περιγράφονται συχνά ως χάντρες σε αλυσίδες που τσαλακώνονται εξελιγμένες τρισδιάστατες δομές. Αυτό δεν είναι απολύτως σωστό. Τα μοριακά «σφαιρίδια» που συνθέτουν τις πρωτεΐνες μοιάζουν περισσότερο με ανθρωποειδή ρομπότ, με άκαμπτο κορμό και δισκέτα που ονομάζονται «πλευρικές αλυσίδες».

Καθώς μια πρωτεΐνη συναρμολογείται, συνδέει τα συστατικά του κορμού των αμινοξέων που την αποτελούν σε μια συμπαγή ραχοκοκαλιά. Σαν μια ασαφή μπάλα νήματος, το φριζάρισμα - εκτεθειμένες πλευρικές αλυσίδες - καλύπτουν την επιφάνεια της πρωτεΐνης. Ανάλογα με τη θέση τους και τη ραχοκοκαλιά τους, σχηματίζουν τσέπες που ένας φυσικός συνεργάτης πρωτεΐνης, ή ένας μιμητής, μπορεί εύκολα να τις πιάσει.

Προηγούμενες μελέτες χρησιμοποίησαν αυτές τις τσέπες για να σχεδιάσουν μιμητικά συνδετικά. Αλλά η διαδικασία είναι υπολογιστικά βαριά και συχνά βασίζεται σε γνωστές δομές πρωτεΐνης - ένας πολύτιμος πόρος που δεν είναι πάντα διαθέσιμος. Μια άλλη προσέγγιση είναι η αναζήτηση «καυτών σημείων» σε μια πρωτεΐνη-στόχο, αλλά αυτά δεν είναι πάντα προσβάσιμα σε συνδετικά.

Εδώ, η ομάδα έριξε ένα μαχαίρι στο πρόβλημα με τρόπο ανάλογο με τους ορειβάτες που προσπαθούν να ανέβουν σε έναν νέο τοίχο. Οι ορειβάτες είναι τα συνδετικά, ο τοίχος είναι η επιφάνεια πρωτεΐνης στόχος. Κοιτάζοντας ψηλά, υπάρχουν πολλές λαβές και βάσεις από πλαϊνές αλυσίδες και πρωτεϊνικές τσέπες. Αλλά τα μεγαλύτερα, τα «καυτά σημεία», δεν μπορούν απαραίτητα να κρατήσουν τον ορειβάτη για τη διαδρομή.

Μια άλλη προσέγγιση, εξήγησε η ομάδα, είναι να χαρτογραφηθούν όλα τα εμπόδια, ακόμα κι αν κάποια φαίνονται αδύναμα. Αυτό ανοίγει ένα νέο σύμπαν πιθανών δεσμευτικών σημείων - τα περισσότερα θα αποτύχουν, αλλά ορισμένοι συνδυασμοί μπορεί εκπληκτικά να πετύχουν. Στη συνέχεια, ένα υποσύνολο αυτών των σημείων αμφισβητείται με χιλιάδες ορειβάτες, που ο καθένας προσπαθεί να εντοπίσει μια πολλά υποσχόμενη διαδρομή. Μόλις εμφανιστούν οι κορυφαίες διαδρομές, ένας δεύτερος γύρος ορειβατών θα εξερευνήσει αυτές τις διαδρομές λεπτομερώς.

«Ακολουθώντας αυτήν την αναλογία, επινοήσαμε μια προσέγγιση πολλαπλών βημάτων για να ξεπεράσουμε» προηγούμενες προκλήσεις, είπε η ομάδα.

Αρχικά, η ομάδα σάρωσε μια βιβλιοθήκη πιθανών πρωτεϊνικών σκελετών και ένα τεράστιο σύνολο θέσεων πλευρικής αλυσίδας που μπορούν να κολλήσουν σε έναν πρωτεϊνικό στόχο.

Τα αρχικά μεγέθη του δείγματος ήταν τεράστια. Χιλιάδες πιθανοί «κορμοί» πρωτεϊνικής ραχοκοκαλιάς και σχεδόν ένα δισεκατομμύριο πιθανοί «βραχίονες» πλευρικής αλυσίδας εμφανίστηκαν για κάθε στόχο.

Με τη βοήθεια του Rosetta, το πρόγραμμα χαρτογράφησης δομής και λειτουργίας πρωτεΐνης που ανέπτυξε η ομάδα του Baker, η ομάδα περιόρισε την επιλογή σε μια χούφτα πολλά υποσχόμενα συνδετικά.

Η επιλογή αυτών των συνδετικών υλικών βασίζεται στην «παραδοσιακή φυσική» χωρίς την αξιοποίηση της μηχανικής μάθησης ή των δυνάμεων βαθιάς μάθησης, είπε ο Δρ Λανς Στιούαρτ, επικεφαλής στρατηγικής και επιχειρησιακός υπεύθυνος στο Institute for Protein Design, όπου εδρεύει το εργαστήριο του Baker. «Κάνει αυτή την ανακάλυψη ακόμη πιο εντυπωσιακή».

Καθοδήγηση της Ζωής

Το επόμενο μεγάλο ερώτημα: ώστε να μπορούν να δέσουν τα συνδετικά σε πυρίτιο. Αλλά όντως λειτουργούν στα κύτταρα;

Σε μια απόδειξη της ιδέας, η ομάδα επέλεξε 12 πρωτεΐνες για να δοκιμάσει τον αλγόριθμό τους. Μεταξύ αυτών ήταν πρωτεΐνες που εμπλέκονται στενά στον καρκίνο, την ινσουλίνη και τη γήρανση. Μια άλλη ομάδα έκανε ζουμ στη μάχη με τα παθογόνα, συμπεριλαμβανομένων των επιφανειακών πρωτεϊνών στη γρίπη ή του SARS-CoV-2, του ιού πίσω από τον Covid-19.

Η ομάδα εξέτασε 15,000–100,000 συνδετικά για κάθε έναν από τους πρωτεϊνικούς στόχους και εξέτασε τους κορυφαίους υποψηφίους σε Ε. coli βακτήρια. Όπως ήταν αναμενόμενο, τα συνδετικά ήταν πολύ αποτελεσματικά στο να μπλοκάρουν τους στόχους τους. Μερικοί διακόπτουν τα σήματα ανάπτυξης που μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο. Άλλοι στόχευσαν μια κοινή περιοχή της γρίπης - τη γρίπη - που θεωρητικά θα μπορούσε να εξουδετερώσει πολλαπλά στελέχη, ανοίγοντας το δρόμο για ένα παγκόσμιο εμβόλιο γρίπης. Ούτε ο SARS-CoV-2 δεν γλιτώνει, με το "υπερδύναμη” συνδετικά που παρέχουν προστασία έναντι της εισβολής του σε ποντίκια (αυτά τα αποτελέσματα ήταν δημοσιεύτηκε προηγουμένως).

Η μελέτη έδειξε ότι είναι δυνατό να σχεδιαστούν φάρμακα που μοιάζουν με πρωτεΐνη από την αρχή. Το μόνο που χρειάζεται είναι η δομή της πρωτεΐνης στόχου.

«Οι δυνατότητες εφαρμογής φαίνονται ατελείωτες», παρατήρησε Δρ. Sjors Scheres, από κοινού επικεφαλής δομικών μελετών στο MRC Laboratory of Molecular Biology στο Cambridge, UK, στο Twitter, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη.

Ο αλγόριθμος, αν και ισχυρός, δεν είναι τέλειος. Παρά την εύρεση εκατομμυρίων πιθανών συνδετικών, μόνο ένα μικρό κλάσμα των σχεδίων αγκυροβόλησε τον στόχο τους. Ακόμη και οι καλύτεροι υποψήφιοι χρειάζονταν πολλαπλές αλλαγές στη σύνθεση αμινοξέων τους για βέλτιστη δέσμευση σε έναν στόχο.

Αλλά είναι μια πρωτοποριακή δουλειά για έναν τομέα που θα μπορούσε να αλλάξει θεμελιωδώς την ιατρική. Προς το παρόν, η μέθοδος και το μεγάλο σύνολο δεδομένων «παρέχουν ένα σημείο εκκίνησης» για να καταλάβουμε πώς αλληλεπιδρούν οι πρωτεΐνες μέσα στα κύτταρά μας. Αυτά τα δεδομένα, με τη σειρά τους, θα μπορούσαν να καθοδηγήσουν ακόμα καλύτερα υπολογιστικά μοντέλα σε έναν ενάρετο κύκλο, ειδικά με μια πρόσθετη δόση βαθιάς μάθησης μαγείας.

«Θα βελτιώσει περαιτέρω την ταχύτητα και την ακρίβεια του σχεδιασμού», είπε ο Stewart. Είναι «εργασία που βρίσκεται ήδη σε εξέλιξη στα εργαστήριά μας».

Πίστωση εικόνας: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

• Coinsmart. Το καλύτερο ανταλλακτήριο Bitcoin και Crypto στην Ευρώπη.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. ΕΛΕΥΘΕΡΗ ΠΡΟΣΒΑΣΗ.
• CryptoHawk. Ραντάρ Altcoin. Δωρεάν δοκιμή.
• Πηγή: https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/