Αυστραλοί ερευνητές έχουν δείξει για πρώτη φορά ότι ένα νέο φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο του μαστού βλάπτει την αποθήκευση ανώριμων αυγών στις ωοθήκες ποντικών.

Οι συγγραφείς της μελέτης, η οποία δημοσιεύεται σήμερα (Τετάρτη) στο Ανθρώπινη αναπαραγωγή [1], ένα από τα κορυφαία περιοδικά αναπαραγωγικής ιατρικής στον κόσμο, αναφέρει ότι το φάρμακο olaparib χρησιμοποιείται για τη θεραπεία νεαρών καθώς και ηλικιωμένων γυναικών με καρκίνο του μαστού που οφείλεται σε μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 / 2, αλλά χωρίς να γνωρίζει την επίδρασή του στη γονιμότητα . [2]

Η έρευνά τους δείχνει ότι το olaparib καταστρέφει ένα σημαντικό ποσοστό (36%) των ανώριμων αυγών που περιέχονται σε δομές που ονομάζονται αρχέγονα θυλάκια. Οι γυναίκες γεννιούνται με έναν πεπερασμένο αριθμό ωοθυλακίων στις ωοθήκες τους και κατά τη διάρκεια της αναπαραγωγικής ζωής τους ορισμένα από τα αυγά (ή ωοκύτταρα) θα αρχίσουν να αναπτύσσονται στο στάδιο στο οποίο απελευθερώνονται από τις ωοθήκες και μπορούν να γονιμοποιηθούν με σπέρμα. Ως εκ τούτου, η μείωση της αποθήκευσης των ωοθυλακίων λόγω βλάβης από τη θεραπεία του καρκίνου έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τη γονιμότητα μιας γυναίκας.

Το Olaparib δεν έχει χρησιμοποιηθεί σε νεαρές γυναίκες αρκετά καιρό για να δει πώς επηρεάζει τη γονιμότητά τους, οπότε αυτή η μελέτη σε ποντίκια είναι μια σημαντική ένδειξη των επιπτώσεών της.

Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης, η Δρ Amy Winship, ερευνητής στο Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Ανακάλυψης του Πανεπιστημίου Monash (Μελβούρνη, Αυστραλία), δήλωσε: «Αν και υπάρχουν διαφορές μεταξύ των ειδών, όπως ο αριθμός των ωαρίων που έχουν ωορρηξία σε έναν εμμηνορροϊκό κύκλο, υπάρχουν πολλά σημαντικές ομοιότητες που κάνουν το ποντίκι ένα εξαιρετικό μοντέλο για τη μελέτη της ανθρώπινης ωοθήκης. Η αποθήκευση των αρχέγονων ωοθυλακίων και οι διαδικασίες ενεργοποίησης, ανάπτυξης και ωορρηξίας είναι όλες οι ίδιες.

«Η γονιμότητα συχνά παραβλέπεται σε πολλές δοκιμές ασφάλειας σε προκλινικές μελέτες σε ζωικά μοντέλα και επίσης σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους για νέα φάρμακα κατά του καρκίνου. Γνωρίζουμε όμως ότι αυτό είναι ένα σημαντικό και έγκυρο μέλημα των νεαρών καρκινοπαθών και των επιζώντων, ειδικά καθώς τα ποσοστά επιβίωσης για πολλούς καρκίνους βελτιώνονται. Δείχνουμε για πρώτη φορά ότι το olaparib είναι επιβλαβές για τα ανώριμα αυγά που είναι αποθηκευμένα στις ωοθήκες που θα οδηγήσουν στα ώριμα αυγά που απαιτούνται για τη διατήρηση της γονιμότητας και των φυσιολογικών επιπέδων ορμονών. "

Το Olaparib αναστέλλει την επιδιόρθωση του DNA αναστέλλοντας τη δράση μιας οικογένειας ενζύμων που ονομάζονται πολυ (ADP-ριβόζη) πολυμεράση ή PARP, και έτσι το φάρμακο χρησιμοποιείται για να αποτρέψει τα καρκινικά κύτταρα να επισκευαστούν και να συνεχίσουν να αναπαράγονται και να μεγαλώνουν. Το 2018, το olaparib εγκρίθηκε για χρήση σε γυναίκες με καρκίνο του μαστού BRCA1 / 2 που είχαν εξαπλωθεί (μετασταθεί) σε άλλα μέρη του σώματος. Μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή, η OlympiA [3], ερευνά επί του παρόντος τη χρήση της σε γυναίκες με πρώιμο, δυνητικά θεραπεύσιμο καρκίνο του μαστού BRCA1 / 2 που δεν έχει ακόμη μετασταθεί. Πολλές από αυτές θα είναι νέες γυναίκες που δεν έχουν ακόμη ξεκινήσει ή ολοκληρώσει μια οικογένεια.

Οι ερευνητές έδωσαν σε ποντίκια μία δόση χημειοθεραπείας (κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, καρβοπλατίνη ή πακλιταξέλη) ή εικονικό φάρμακο, ακολουθούμενη από ημερήσια δόση olaparib ή εικονικού φαρμάκου για τις επόμενες 28 ημέρες. Στη συνέχεια, τα ποντίκια σκοτώθηκαν ανθρώπινα και οι ερευνητές μέτρησαν τον αριθμό των αρχέγονων ωοθυλακίων και των αναπτυσσόμενων ωοθυλακίων στις ωοθήκες. Μετρήθηκαν επίσης ο αριθμός των υπολειμμάτων των ωοθυλακίων, στα οποία τα αυγά είχαν καταστραφεί.

«Διαπιστώσαμε ότι το olaparib εξάντλησε σημαντικά τα αρχέγονα θυλάκια κατά 36% σε σύγκριση με τις ωοθήκες ποντικών που δεν είχαν λάβει το φάρμακο», δήλωσε ο Δρ Winship. «Εντοπίσαμε μια σημαντική συσσώρευση πρωτευόντων υπολειμμάτων ωοθυλακίων σε ποντίκια που έλαβαν olaparib, ενώ αυτά σπάνια εντοπίστηκαν στις ωοθήκες των ποντικών που δεν είχαν υποβληθεί σε αγωγή, υποδεικνύοντας ότι το olaparib είναι πιθανό να καταστρέψει ανώριμα αυγά. Το Olaparib δεν επηρέασε τα αυγά και τα ωοθυλάκια και τα επίπεδα ορμονών.

«Εάν ένα φάρμακο σκοτώσει τα αυγά που αναπτύσσονται, η ωορρηξία και η γονιμότητα ενδέχεται να επηρεαστούν προσωρινά, αλλά περισσότερα αυγά μπορούν να ενεργοποιηθούν από το ανώριμο αρχέγονο απόθεμα και η ωορρηξία θα συνεχιστεί κανονικά. Αντίθετα, εάν σκοτωθούν τα αρχέγονα αυγά, αυτό είναι πιο σοβαρό. Αυτό μπορεί τελικά να οδηγήσει σε πλήρη υπογονιμότητα και πρώιμη εμμηνόπαυση μόλις φύγει το απόθεμα. Έχουμε δείξει για πρώτη φορά ότι το olaparib σκοτώνει πρωτόγονα, αλλά δεν αναπτύσσονται αυγά και θυλάκια. "

Παρόλο που τα ποντίκια που έλαβαν χημειοθεραπεία είχαν μειωμένο αριθμό ωοθυλακίων στις ωοθήκες τους, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το olaparib δεν επιδείνωσε αυτήν την απώλεια σε σύγκριση με ποντίκια που έλαβαν χημειοθεραπεία αλλά όχι olaparib.

Στην εργασία τους, οι ερευνητές καταλήγουν στο συμπέρασμα: «Δεδομένου ότι δεν είναι δυνατή η άμεση μέτρηση του αρχέγονου αριθμού των ωοθυλακίων στις γυναίκες, τα δεδομένα μας που παρουσιάζονται εδώ έχουν σημαντικές κλινικές επιπτώσεις. Οι γυναίκες με καρκίνο μπορεί να παρουσιάσουν κλινικά με κανονικούς εμμηνορροϊκούς κύκλους και συγκεντρώσεις AMH στον ορό εντός του φυσιολογικού εύρους μετά τη θεραπεία με olaparib, αλλά, εν αγνοία τους, έχουν σημαντικά μειωμένο απόθεμα ωοθηκών ωοθυλακίων. Το μειωμένο αποθεματικό των ωοθηκών οδηγεί σε υπογονιμότητα και πρόωρη εμμηνόπαυση. Επομένως, η συμβουλευτική για τη διατήρηση της γονιμότητας θα πρέπει να εξεταστεί για νεαρές γυναίκες ασθενείς πριν από τη θεραπεία με olaparib. "

Το Anti-Mullerian Hormone (AMH) χρησιμοποιείται συχνά για την αξιολόγηση του αποθέματος των ωοθυλακίων στις ωοθήκες μιας γυναίκας, αλλά τα επίπεδα AMH δεν επηρεάστηκαν από το olaparib, το οποίο θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια ψευδή αίσθηση διαβεβαίωσης μεταξύ των γυναικών και των γιατρών γονιμότητας τους.

Η καθηγήτρια Kelly-Anne Phillips είναι ιατρική ογκολόγος στο Peter MacCallum Cancer Center, Μελβούρνη, Αυστραλία και συγγραφέας της εφημερίδας. Είπε: «Παρόλο που η δοκιμή του olaparib στο OlympiA περιλαμβάνει νεότερες γυναίκες με πρώιμο καρκίνο του μαστού, προς το παρόν το φάρμακο έχει εγκριθεί μόνο για χρήση σε γυναίκες με μεταστατικό καρκίνο του μαστού για τις οποίες η διατήρηση της γονιμότητας δεν είναι κατάλληλη. Ωστόσο, στο μέλλον το olaparib και παρόμοια φάρμακα μπορεί να εγκριθούν για χρήση σε νεαρές γυναίκες, με την πρόθεση να θεραπευτούν από την ασθένεια, και γι 'αυτές τις γυναίκες η διατήρηση της γονιμότητας είναι σημαντική. Επομένως, είναι πολύ σημαντικό να κατανοήσουμε τις επιπτώσεις της στη λειτουργία των ωοθηκών και ενθαρρύνουμε τους ερευνητές να εξετάσουν το ενδεχόμενο μέτρησης της λειτουργίας και της γονιμότητας των ωοθηκών σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές, ώστε να έχουμε δεδομένα από ανθρώπους για να υποστηρίξουμε ή να αντικρούσουμε τα ευρήματα της μελέτης μας σε ποντίκια. "

Η διατήρηση της γονιμότητας μπορεί να περιλαμβάνει την αφαίρεση και την κατάψυξη των ωοθηκών, των ωοθυλακίων ή των ώριμων ωών πριν από τη θεραπεία με χημειοθεραπεία, olaparib ή άλλες αντικαρκινικές θεραπείες που έχουν τη δυνατότητα να βλάψουν τις ωοθήκες και τα αυγά.

###

[1] «Ο αναστολέας PARP, olaparib, εξαντλεί το αποθεματικό των ωοθηκών σε ποντίκια: επιπτώσεις στη διατήρηση της γονιμότητας», από τους Amy L. Winship et al. Ανθρώπινη αναπαραγωγή εφημερίδα. doi: 10.1093 / humrep / deaa128

[2] Οι μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 αντιπροσωπεύουν περίπου 2.5% (42,000) περιπτώσεις καρκίνου του μαστού που διαγιγνώσκονται παγκοσμίως κάθε χρόνο. Στις αναπτυσσόμενες χώρες, οι περισσότεροι καρκίνοι του μαστού BRCA1 / 2 διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο, συχνά σε νεαρές γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

[3] Η OlympiA (NCT02032823) έχει τυχαιοποιήσει 1800 ασθενείς με καρκίνο του μαστού BRCA1 / 2 όλων των ηλικιών σε olaparib ή εικονικό φάρμακο μετά την ολοκλήρωση της τυπικής θεραπείας τους, όπως χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία.