Με μία μόνο λήψη, οι επιστήμονες μείωσαν τα επίπεδα χοληστερόλης στα ποντίκια. Η θεραπεία κράτησε τουλάχιστον τη μισή τους ζωή.

Το πλάνο μπορεί να ακούγεται σαν γονιδιακή επεξεργασία, αλλά δεν είναι. Αντίθετα, στηρίζεται σε μια ανερχόμενη μέθοδος ελέγχου της γενετικής δραστηριότητας—χωρίς άμεση αλλαγή των γραμμάτων του DNA. Η τεχνολογία που ονομάζεται «επιγενετική επεξεργασία», στοχεύει τον μοριακό μηχανισμό που ενεργοποιεί ή απενεργοποιεί τα γονίδια.

Αντί να ξαναγράψουμε γενετικά γράμματα, τα οποία μπορούν να προκαλέσουν ακούσιες εναλλαγές DNA, η επιγενετική επεξεργασία θα μπορούσε ενδεχομένως να είναι ασφαλέστερη καθώς αφήνει ανέπαφες τις αρχικές αλληλουχίες DNA του κυττάρου. Οι επιστήμονες αντιμετωπίζουν εδώ και καιρό τη μέθοδο ως εναλλακτική της επεξεργασίας που βασίζεται στο CRISPR για τον έλεγχο της γενετικής δραστηριότητας. Αλλά μέχρι στιγμής, έχει αποδειχθεί ότι λειτουργεί μόνο σε κύτταρα που αναπτύσσονται σε τρυβλία Petri.

Η νέα μελέτη, που δημοσιεύτηκε αυτή την εβδομάδα στο Φύση, είναι μια πρώτη απόδειξη ότι η στρατηγική λειτουργεί και μέσα στο σώμα. Με μία μόνο δόση του επιγενετικού επεξεργαστή να εγχυθεί στην κυκλοφορία του αίματος, τα επίπεδα χοληστερόλης των ποντικών μειώθηκαν γρήγορα και παρέμειναν χαμηλά για σχεδόν ένα χρόνο χωρίς αξιοσημείωτες παρενέργειες.

Η υψηλή χοληστερόλη είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για καρδιακές προσβολές, εγκεφαλικά επεισόδια και παθήσεις των αιμοφόρων αγγείων. Εκατομμύρια άνθρωποι βασίζονται στην καθημερινή φαρμακευτική αγωγή για να διατηρήσουν τα επίπεδά τους υπό έλεγχο, συχνά για χρόνια ή και δεκαετίες. Μια απλή λήψη μεγάλης διάρκειας θα μπορούσε να αλλάξει τη ζωή.

«Το πλεονέκτημα εδώ είναι ότι είναι μια θεραπεία που γίνεται μόνο και μόνο, αντί να παίρνετε χάπια κάθε μέρα», ο συγγραφέας της μελέτης Δρ. Angelo Lombardo στο Επιστημονικό Ινστιτούτο San Raffaele είπε Φύση.

Πέρα από τη χοληστερόλη, τα αποτελέσματα δείχνουν τη δυνατότητα της επιγενετικής επεξεργασίας ως ένα ισχυρό αναδυόμενο εργαλείο για την αντιμετώπιση ενός ευρέος φάσματος ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου.

Στην Δρ. Henriette O'Geen στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Ντέιβις, είναι «η αρχή μιας εποχής απομάκρυνσης από το κόψιμο του DNA», αλλά εξακολουθεί να φιμώνει τα γονίδια που προκαλούν ασθένειες, ανοίγοντας το δρόμο για μια νέα οικογένεια θεραπειών.

Ανύψωση προς τα πάνω

Η γονιδιακή επεξεργασία φέρνει επανάσταση στη βιοϊατρική επιστήμη, με το CRISPR-Cas9 να πρωτοστατεί. Τους τελευταίους μήνες, το Ηνωμένο Βασίλειο και οι ΗΠΑ έχουν δώσει και οι δύο το πράσινο φως για μια θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας με βάση το CRISPR για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία και βήτα θαλασσαιμία.

Αυτές οι θεραπείες λειτουργούν αντικαθιστώντας ένα δυσλειτουργικό γονίδιο με μια υγιή έκδοση. Αν και είναι αποτελεσματικό, αυτό απαιτεί την κοπή των κλώνων του DNA, κάτι που θα μπορούσε να οδηγήσει σε απροσδόκητα κοψίματα σε άλλα σημεία του γονιδιώματος. Κάποιοι έχουν ονομάσει ακόμη και το CRISPR-Cas9 έναν τύπο «γονιδιωματικού βανδαλισμού».

Η επεξεργασία του επιγονιδιώματος παρακάμπτει αυτά τα προβλήματα.

Κυριολεκτικά σημαίνει «πάνω από» το γονιδίωμα, η επιγενετική είναι η διαδικασία με την οποία τα κύτταρα ελέγχουν την έκφραση των γονιδίων. Είναι ο τρόπος με τον οποίο τα κύτταρα σχηματίζουν διαφορετικές ταυτότητες - γίνονται, για παράδειγμα, κύτταρα εγκεφάλου, ήπατος ή καρδιάς - κατά την πρώιμη ανάπτυξη, παρόλο που όλα τα κύτταρα διαθέτουν το ίδιο γενετικό σχέδιο. Η επιγενετική συνδέει επίσης περιβαλλοντικούς παράγοντες - όπως η διατροφή - με τη γονιδιακή έκφραση ελέγχοντας ευέλικτα τη γονιδιακή δραστηριότητα.

Όλα αυτά στηρίζονται σε μυριάδες χημικές «ετικέτες» που σηματοδοτούν τα γονίδιά μας. Κάθε ετικέτα έχει μια συγκεκριμένη λειτουργία. Η μεθυλίωση, για παράδειγμα, κλείνει ένα γονίδιο. Όπως και οι αυτοκόλλητες σημειώσεις, οι ετικέτες μπορούν εύκολα να προστεθούν ή να αφαιρεθούν με τη βοήθεια των καθορισμένων πρωτεϊνών τους -χωρίς να μεταλλάσσονται οι αλληλουχίες DNA- καθιστώντας το έναν συναρπαστικό τρόπο χειρισμού της γονιδιακής έκφρασης.

Δυστυχώς, η ευελιξία του επιγονιδιώματος θα μπορούσε επίσης να είναι η πτώση του για το σχεδιασμό μιας μακροχρόνιας θεραπείας.

Όταν τα κύτταρα διαιρούνται, διατηρούνται σε όλο το DNA τους—συμπεριλαμβανομένων τυχόν τροποποιημένων αλλαγών. Ωστόσο, οι επιγενετικές ετικέτες συχνά εξαφανίζονται, επιτρέποντας στα νέα κύτταρα να ξεκινήσουν με καθαρό σχιστόλιθο. Δεν είναι τόσο προβληματικό σε κύτταρα που κανονικά δεν διαιρούνται μόλις ωριμάσουν - για παράδειγμα, στους νευρώνες. Αλλά για κύτταρα που ανανεώνονται συνεχώς, όπως τα ηπατικά κύτταρα, τυχόν επιγενετικές τροποποιήσεις θα μπορούσαν να μειωθούν γρήγορα.

Οι ερευνητές έχουν συζητήσει εδώ και καιρό εάν η επιγενετική επεξεργασία είναι αρκετά ανθεκτική ώστε να λειτουργήσει ως φάρμακο. Η νέα μελέτη ανέλαβε την ανησυχία στοχεύοντας ένα γονίδιο που εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στο ήπαρ.

Ομαδικό Πνεύμα

Γνωρίστε την PCSK9, μια πρωτεΐνη που κρατά υπό έλεγχο τη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) ή την «κακή χοληστερόλη». Το γονίδιο του βρίσκεται εδώ και πολύ καιρό στο στόχαστρο για τη μείωση της χοληστερόλης τόσο σε φαρμακευτικές μελέτες όσο και σε μελέτες γονιδιακής επεξεργασίας, καθιστώντας το ιδανικό στόχο για επιγενετικό έλεγχο.

«Είναι ένα πολύ γνωστό γονίδιο που πρέπει να κλείσει για να μειωθεί το επίπεδο της χοληστερόλης στο αίμα». είπε Λομπάρντο.

Ο τελικός στόχος είναι η τεχνητή μεθυλίωση του γονιδίου και έτσι η σίγαση του. Η ομάδα στράφηκε αρχικά σε μια οικογένεια σχεδιαστών μορίων που ονομάζονται πρωτεΐνες ψευδαργύρου-δακτύλου. Πριν από την εμφάνιση των εργαλείων που βασίζονται στο CRISPR, αυτά ήταν αγαπημένα για τον χειρισμό της γενετικής δραστηριότητας.

Οι πρωτεΐνες ψευδαργύρου-δακτύλου μπορούν να σχεδιαστούν για να ενσωματώνουν ειδικά γενετικές αλληλουχίες όπως ένα κυνηγόσκυλο. Μετά από εξέταση πολλών πιθανοτήτων, η ομάδα βρήκε έναν αποτελεσματικό υποψήφιο που στοχεύει ειδικά το PCSK9 στα ηπατικά κύτταρα. Στη συνέχεια συνέδεσαν αυτόν τον «φορέα» με τρία θραύσματα πρωτεΐνης που συνεργάζονται για τη μεθυλίωση του DNA.

Τα θραύσματα εμπνεύστηκαν από μια ομάδα φυσικών επιγενετικών συντακτών που ζωντανεύουν κατά την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Απομεινάρια προηγούμενων λοιμώξεων, το γονιδίωμά μας έχει ιογενείς αλληλουχίες διακεκομμένες σε όλη την έκταση που μεταδίδονται από γενιά σε γενιά. Η μεθυλίωση αποσιωπά αυτό το ιικό γενετικό «σκουπίδια», με αποτελέσματα που συχνά διαρκούν μια ολόκληρη ζωή. Με άλλα λόγια, η φύση έχει ήδη βρει έναν μακροχρόνιο επιγενετικό επεξεργαστή και η ομάδα αξιοποίησε την ιδιοφυή λύση της.

Για να παραδώσουν τον επεξεργαστή, οι ερευνητές κωδικοποίησαν τις πρωτεϊνικές αλληλουχίες σε μια μοναδική σχεδιαστική αλληλουχία mRNA - την οποία τα κύτταρα μπορούν να χρησιμοποιήσουν για να παράγουν νέα αντίγραφα των πρωτεϊνών, όπως στα εμβόλια mRNA - και την ενθυλακώνουν σε ένα προσαρμοσμένο νανοσωματίδιο. Μόλις εγχυθούν σε ποντίκια, τα νανοσωματίδια μπήκαν στο συκώτι και απελευθέρωσαν τα ωφέλιμα φορτία τους. Τα ηπατικά κύτταρα προσαρμόστηκαν γρήγορα στη νέα εντολή και δημιούργησαν τις πρωτεΐνες που διέκοψαν την έκφραση PCSK9.

Σε μόλις δύο μήνες, τα επίπεδα πρωτεΐνης PCSK9 των ποντικών μειώθηκαν κατά 75 τοις εκατό. Η χοληστερόλη των ζώων μειώθηκε επίσης γρήγορα και παρέμεινε χαμηλή μέχρι το τέλος της μελέτης σχεδόν ένα χρόνο αργότερα. Η πραγματική διάρκεια θα μπορούσε να είναι πολύ μεγαλύτερη.

Σε αντίθεση με τη γονιδιακή επεξεργασία, η στρατηγική είναι τυχαία, εξήγησε ο Lombardo. Οι επιγενετικοί συντάκτες δεν έμειναν μέσα στο κύτταρο, αλλά τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα παρέμειναν.

Ως τεστ αντοχής, η ομάδα πραγματοποίησε μια χειρουργική επέμβαση που προκάλεσε τη διαίρεση των ηπατικών κυττάρων. Αυτό θα μπορούσε ενδεχομένως να εξαλείψει την επεξεργασία. Αλλά βρήκαν ότι διήρκεσε πολλές γενιές, υποδηλώνοντας ότι τα επεξεργασμένα κύτταρα σχημάτισαν μια «μνήμη» του είδους που είναι κληρονομήσιμη.

Το εάν αυτά τα μακροχρόνια αποτελέσματα θα μεταφραστούν στους ανθρώπους είναι άγνωστο. Έχουμε πολύ μεγαλύτερη διάρκεια ζωής σε σύγκριση με τα ποντίκια και μπορεί να χρειαστούν πολλές λήψεις. Συγκεκριμένες πτυχές του επιγενετικού επεξεργαστή πρέπει επίσης να επανεξεταστούν για να προσαρμοστούν καλύτερα στα ανθρώπινα γονίδια.

Εν τω μεταξύ, άλλες προσπάθειες Η μείωση των υψηλών επιπέδων χοληστερόλης με τη χρήση βασικής επεξεργασίας -ένας τύπος επεξεργασίας γονιδίων- έχουν ήδη δείξει πολλά υποσχόμενα σε μια μικρή κλινική δοκιμή.

Αλλά η μελέτη προσθέτει στο αναπτυσσόμενο πεδίο των επιγενετικών συντακτών. Περίπου δώδεκα νεοφυείς επιχειρήσεις εστιάζουν στη στρατηγική για την ανάπτυξη θεραπειών για ένα ευρύ φάσμα ασθενειών, με ένα ήδη βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές για την καταπολέμηση επίμονων καρκίνων.

Από όσο γνωρίζουν, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι είναι η πρώτη φορά που κάποιος έδειξε μια προσέγγιση μιας βολής μπορεί να οδηγήσει σε μακροχρόνιες επιγενετικές επιπτώσεις σε ζωντανά ζώα, είπε ο Lombardo. «Ανοίγει τη δυνατότητα ευρύτερης χρήσης της πλατφόρμας».

Image Credit: Google DeepMind / Unsplash

• SEO Powered Content & PR Distribution. Ενισχύστε σήμερα.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Ενδυναμώστε τον εαυτό σας. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoESG. Ανθρακας, Cleantech, Ενέργεια, Περιβάλλον, Ηλιακός, Διαχείριση των αποβλήτων. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoHealth. Ευφυΐα βιοτεχνολογίας και κλινικών δοκιμών. Πρόσβαση εδώ.
• πηγή: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/