Στις αρχές του 20ου αιώνα, ο Δρ Alois Alzheimer παρατήρησε περίεργες αλλαγές σε έναν πρόσφατα αφαιρεμένο εγκέφαλο. Ο εγκέφαλος ανήκε σε μια 50χρονη γυναίκα που σταδιακά έχασε τη μνήμη της και πάλευε με τον ύπνο, την αυξημένη επιθετικότητα και τελικά την παράνοια.

Κάτω από το μικροσκόπιο, ο εγκέφαλός της ήταν γεμάτος κουβάρια πρωτεϊνών. Περιέργως, γυαλιστερές φυσαλίδες λίπους είχαν επίσης συσσωρευτεί μέσα στα εγκεφαλικά κύτταρα, αλλά δεν ήταν νευρώνες - τα εγκεφαλικά κύτταρα που σπινθηρίζουν με ηλεκτρισμό και βρίσκονται κάτω από τις σκέψεις και τις αναμνήσεις μας. Αντίθετα, οι λιπώδεις θύλακες συσσωρεύονται στα υποστηρικτικά εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται γλοία.

Οι επιστήμονες πίστευαν από καιρό ότι οι συστάδες τοξικών πρωτεϊνών οδηγούν ή επιδεινώνουν τη νόσο του Αλτσχάιμερ. Η δουλειά δεκαετιών που στόχευε στη διάλυση αυτών των συστάδων έχει ως επί το πλείστον αποτύχει - κερδίζοντας στην προσπάθεια το παρατσούκλι «νεκροταφείο των ονείρων». Υπήρξε μια πρόσφατη νίκη. Στις αρχές του 2023, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ ενέκρινε ένα φάρμακο για το Αλτσχάιμερ που επιβράδυνε ελαφρώς τη γνωστική έκπτωση αναστέλλοντας συστάδες πρωτεϊνών, αν και πολλή διαμάχη για την ασφάλειά του.

Ένας αυξανόμενος αριθμός ειδικών διερευνά άλλους τρόπους για την καταπολέμηση της διαταραχής της διατροφής του μυαλού. Ο Δρ. Tony Wyss-Coray του Stanford πιστεύει ότι μια απάντηση μπορεί να προέρχεται από την αρχική πηγή. Οι πρώτες περιγραφές του Alois Alzheimer για τις λιπαρές φυσαλίδες μέσα στα κύτταρα της γλοίας — αλλά με μια σύγχρονη γενετική συστροφή.

In μια νέα μελέτη, η ομάδα στόχευσε τις λιπαρές φυσαλίδες ως πιθανή αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Χρησιμοποιώντας δωρεά εγκεφαλικού ιστού από άτομα με τη διαταραχή, εντόπισαν έναν τύπο κυττάρων που είναι ιδιαίτερα ευάλωτος στις λιπώδεις εναποθέσεις - τη μικρογλοία, τα κύρια κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του εγκεφάλου.

Δεν είχαν όλα τα άτομα με Αλτσχάιμερ υπερβολικά λιπώδη μικρογλοία. Εκείνοι που το έκαναν είχαν μια συγκεκριμένη παραλλαγή ενός γονιδίου, που ονομάζεται APOE4. Οι επιστήμονες γνώριζαν από καιρό ότι το APOE4 αυξάνει τον κίνδυνο Αλτσχάιμερ, αλλά ο λόγος για τον οποίο παρέμεινε μυστήριο.

Οι λιπαρές φυσαλίδες μπορεί να είναι η απάντηση. Τα εργαστηριακά κύτταρα μικρογλοίας από άτομα με APOE4 συσσώρευσαν γρήγορα φυσαλίδες και τις εκτόξευσαν σε γειτονικά κύτταρα. Όταν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με υγρά που περιέχουν τις φυσαλίδες, οι υγιείς νευρώνες ανέπτυξαν κλασικά σημάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Τα αποτελέσματα αποκαλύπτουν μια νέα σχέση μεταξύ γενετικών παραγόντων κινδύνου για το Αλτσχάιμερ και των λιπαρών φυσαλίδων στα ανοσοποιητικά κύτταρα του εγκεφάλου, η ομάδα Έγραψε στο χαρτί τους.

«Αυτό ανοίγει μια νέα λεωφόρο για θεραπευτική ανάπτυξη», δήλωσε ο Δρ. Michal Haney του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. είπε New Scientist.

Το γονίδιο της λησμονιάς

Δύο τύποι πρωτεϊνών βρίσκονται στο επίκεντρο της έρευνας για το Αλτσχάιμερ.

Το ένα είναι το β-αμυλοειδές. Αυτές οι πρωτεΐνες ξεκινούν ως μυρωδάτοι κλώνοι, αλλά σταδιακά πιάνουν η μία την άλλη και σχηματίζουν μεγάλες συστάδες που φουσκώνουν το εξωτερικό των νευρώνων. Ένας άλλος ένοχος είναι το ταυ. Κανονικά αβλαβές, το ταυ σχηματίζει τελικά κουβάρια μέσα στους νευρώνες που δεν μπορούν εύκολα να διαλυθούν.

Μαζί, οι πρωτεΐνες αναστέλλουν τις φυσιολογικές λειτουργίες των νευρώνων. Η διάλυση ή ο αποκλεισμός αυτών των συστάδων θα πρέπει, θεωρητικά, να αποκαταστήσει την υγεία των νευρώνων, αλλά οι περισσότερες θεραπείες έχουν δείξει ελάχιστη ή καθόλου βελτίωση στη μνήμη ή τη γνωστική λειτουργία σε κλινικές δοκιμές.

Εν τω μεταξύ, μελέτες σε επίπεδο γονιδιώματος έχουν βρει ότι ένα γονίδιο που ονομάζεται APOE είναι ένας γενετικός ρυθμιστής της νόσου. Έρχεται σε πολλές παραλλαγές: το APOE2 είναι προστατευτικό, ενώ ΑΠΟΕ4 αυξάνει τον κίνδυνο ασθένειας έως και 12 φορές - κερδίζοντας το παρατσούκλι του "ξεχνώντας γονίδιο.» Οι σπουδές είναι σε εξέλιξη να παραδώσει γενετικά προστατευτικές παραλλαγές που εξαλείφουν τις αρνητικές συνέπειες του APOE4. Οι ερευνητές ελπίζουν ότι αυτή η προσέγγιση μπορεί να σταματήσει τη μνήμη ή τα γνωστικά ελλείμματα πριν εμφανιστούν.

Αλλά γιατί ορισμένες παραλλαγές APOE είναι προστατευτικές, ενώ άλλες όχι; Μπορεί να φταίνε οι λιπαρές φυσαλίδες.

Κυτταρική Γαστρονομία

Τα περισσότερα κύτταρα περιέχουν μικρές φυσαλίδες λίπους. Τα ονομαζόμενα «σταγονίδια λιπιδίων», είναι ένα ουσιώδης ΠΗΓΗ ΕΝΕΡΓΕΙΑΣ. Οι φυσαλίδες αλληλεπιδρούν με άλλα κυτταρικά συστατικά για τον έλεγχο του μεταβολισμού ενός κυττάρου.

Κάθε φούσκα έχει έναν πυρήνα από περίπλοκα διατεταγμένα λίπη που περιβάλλονται από ένα εύκαμπτο μοριακό «περιτύλιγμα». Τα σταγονίδια λιπιδίων μπορούν γρήγορα να αυξηθούν ή να συρρικνωθούν σε μέγεθος για να ρυθμίσουν τα τοξικά επίπεδα λιπαρών μορίων στο κύτταρο και να κατευθύνουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις έναντι λοιμώξεων στον εγκέφαλο.

Το APOE είναι ένα κύριο γονίδιο που ρυθμίζει αυτά τα σταγονίδια λιπιδίων. Η νέα μελέτη ρώτησε εάν τα λιπαρά εναποθέματα είναι ο λόγος που το APOE4 αυξάνει τον κίνδυνο της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Η ομάδα πρώτα χαρτογράφησε όλες τις πρωτεΐνες σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων σε εγκεφαλικούς ιστούς που δωρίστηκαν από άτομα με Αλτσχάιμερ. Κάποιοι είχαν την επικίνδυνη παραλλαγή APOE4. άλλοι είχαν APOE3, το οποίο δεν αυξάνει τον κίνδυνο ασθένειας. Συνολικά, η ομάδα ανέλυσε περίπου 100,000 κύτταρα - συμπεριλαμβανομένων των νευρώνων και μυριάδων άλλων τύπων εγκεφαλικών κυττάρων, όπως τα μικρογλοιακά κύτταρα του ανοσοποιητικού.

Συγκρίνοντας τα αποτελέσματα από τις δύο γενετικές παραλλαγές, η ομάδα βρήκε μια έντονη διαφορά. Τα άτομα με APOE4 είχαν πολύ υψηλότερα επίπεδα ενός ενζύμου που παράγει σταγονίδια λιπιδίων, αλλά μόνο στη μικρογλοία. Τα σταγονίδια που συλλέχθηκαν γύρω από τον πυρήνα - ο οποίος στεγάζει το γενετικό μας υλικό - είναι παρόμοια με την πρώτη περιγραφή του Alois Alzheimer για τις λιπώδεις αποθέσεις.

Τα σταγονίδια λιπιδίων αύξησαν επίσης τα επίπεδα επικίνδυνων πρωτεϊνών στη νόσο του Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένων των αμυλοειδών και ταυ. Σε ένα τυπικό γνωστικό τεστ σε ποντίκια, περισσότερα σταγονίδια λιπιδίων συσχετίστηκαν με χειρότερη απόδοση. Όπως και οι άνθρωποι, τα ποντίκια με την παραλλαγή APOE4 είχαν πολύ περισσότερα λιπαρά μικρογλοία από αυτά με το «ουδέτερο» APOE3 και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού είχαν υψηλότερα επίπεδα φλεγμονής.

Αν και τα σταγονίδια συσσωρεύτηκαν στο εσωτερικό της μικρογλοίας, έβλαψαν επίσης εύκολα τους κοντινούς νευρώνες.

Σε μια δοκιμή, η ομάδα μετέτρεψε τα κύτταρα του δέρματος από άτομα με APOE4 σε κατάσταση που μοιάζει με βλαστοκύτταρα. Με μια συγκεκριμένη δόση χημικών, ώθησαν τα κύτταρα να εξελιχθούν σε νευρώνες με τον γονότυπο APOE4.

Στη συνέχεια συγκέντρωσαν εκκρίσεις από μικρογλοία με υψηλά ή χαμηλά επίπεδα σταγονιδίων λιπιδίων και θεραπεύτηκαν με τα υγρά τους κατασκευασμένους νευρώνες. Εκκρίσεις με χαμηλά επίπεδα λιπαρών φυσαλίδων δεν έβλαψαν τα κύτταρα. Αλλά οι νευρώνες στους οποίους δόθηκε δόσεις υψηλές σε σταγονίδια λιπιδίων άλλαξαν γρήγορα το tau - μια κλασική πρωτεΐνη Alzheimer - στη μορφή που προκαλεί νόσο. Τελικά, αυτοί οι νευρώνες πέθαναν.

Δεν είναι η πρώτη φορά που εμφανίζονται φυσαλίδες λίπους συνδέονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ, αλλά τώρα έχουμε μια πιο ξεκάθαρη κατανόηση του γιατί. Τα σταγονίδια λιπιδίων συσσωρεύονται σε μικρογλοία με το APOE4, μετατρέποντας αυτά τα κύτταρα σε μια φλεγμονώδη κατάσταση που βλάπτει τους κοντινούς νευρώνες - πιθανώς να οδηγήσει στον θάνατό τους. Η μελέτη προσθέτει στην πρόσφατη εργασία που υπογραμμίζει τις ακανόνιστες ανοσολογικές αποκρίσεις στον εγκέφαλο ως κύριο παράγοντα της νόσου του Αλτσχάιμερ και άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών.

Δεν είναι ακόμη σαφές εάν η μείωση των επιπέδων σταγονιδίων λιπιδίων μπορεί να ανακουφίσει τα συμπτώματα του Αλτσχάιμερ σε άτομα με APOE4, αλλά η ομάδα είναι πρόθυμη να προσπαθήσει.

Ένας τρόπος είναι η γενετική αναστολή του ενζύμου που δημιουργεί τα σταγονίδια λιπιδίων στα μικρογλοία APOE4. Μια άλλη επιλογή είναι να χρησιμοποιήσετε φάρμακα για να ενεργοποιήσετε το ενσωματωμένο σύστημα απόρριψης του κυττάρου - βασικά, μια φυσαλίδα γεμάτη οξύ - για να σπάσει τις λιπαρές φυσαλίδες. Είναι μια πολύ γνωστή στρατηγική που είχε χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για την καταστροφή των συστάδων τοξικών πρωτεϊνών, αλλά θα μπορούσε να επεξεργαστεί εκ νέου για να καθαρίσει τα σταγονίδια λιπιδίων.

«Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν μια σύνδεση μεταξύ γενετικών παραγόντων κινδύνου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ με τη συσσώρευση μικρογλοιακών σταγονιδίων λιπιδίων… που παρέχει δυνητικά θεραπευτικές στρατηγικές για τη νόσο του Αλτσχάιμερ», έγραψε η ομάδα στην εργασία της.

Ως επόμενο βήμα, διερευνούν εάν η προστατευτική παραλλαγή APOE2 μπορεί να εμποδίσει τη συσσώρευση σταγονιδίων λιπιδίων στη μικρογλοία και ίσως, τελικά, να σώσει τη μνήμη και τη γνωστική λειτουργία του εγκεφάλου.

Image Credit: Richard Watts, PhD, Πανεπιστήμιο του Βερμόντ και Fair Neuroimaging Lab, Πανεπιστήμιο Υγείας και Επιστήμης του Όρεγκον

• SEO Powered Content & PR Distribution. Ενισχύστε σήμερα.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Ενδυναμώστε τον εαυτό σας. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Ενισχύθηκε η γνώση. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoESG. Ανθρακας, Cleantech, Ενέργεια, Περιβάλλον, Ηλιακός, Διαχείριση των αποβλήτων. Πρόσβαση εδώ.
• PlatoHealth. Ευφυΐα βιοτεχνολογίας και κλινικών δοκιμών. Πρόσβαση εδώ.
• πηγή: https://singularityhub.com/2024/03/15/this-gene-increases-the-risk-of-alzheimers-scientists-finally-know-why/