Eine Zelle speichert ihr gesamtes genetisches Material in Form von Chromosomen in ihrem Zellkern, aber das ist nicht alles, was darin versteckt ist. Der Kern beherbergt auch kleine Körper, die Nukleolen genannt werden – Cluster von Proteinen und RNA, die beim Aufbau von Ribosomen helfen.

Mit Computersimulationen haben MIT-Chemiker nun entdeckt, wie diese Körper mit den Chromosomen im Zellkern interagieren und wie diese Wechselwirkungen dazu beitragen, dass die Nukleolen als stabile Tröpfchen im Zellkern existieren.

Ihre Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass Wechselwirkungen zwischen Chromatin und Kernkörpern dazu führen, dass das Genom eine gelartige Struktur annimmt, die dazu beiträgt, stabile Wechselwirkungen zwischen dem Genom und den Transkriptionsmaschinen zu fördern. Diese Interaktionen helfen, die Genexpression zu kontrollieren.

„Dieses Modell hat uns zu der Annahme inspiriert, dass das Genom gelartige Eigenschaften haben könnte, die dem System helfen könnten, wichtige Kontakte zu kodieren und diese Kontakte weiter in funktionelle Ergebnisse zu übersetzen“, sagt Bin Zhang, Pfizer-Laubach-Professor für Karriereentwicklung für Chemie am MIT, assoziiertes Mitglied des Broad Institute of Harvard und MIT und leitender Autor der Studie.

Der MIT-Absolvent Yifeng Qi ist der Hauptautor des Papiers, das heute in . erscheint Nature Communications veröffentlicht .

Modellieren von Tröpfchen

Ein Großteil von Zhangs Forschung konzentriert sich darauf, die dreidimensionale Struktur des Genoms zu modellieren und zu analysieren, wie diese Struktur die Genregulation beeinflusst.

In der neuen Studie wollte er seine Modellierung auf die Nukleolen ausweiten. Diese kleinen Körper, die zu Beginn der Zellteilung zerfallen und sich später wieder bilden, bestehen aus mehr als tausend verschiedenen Molekülen von RNA und Proteinen. Eine der Schlüsselfunktionen der Nukleolen ist die Produktion von ribosomaler RNA, einem Bestandteil von Ribosomen.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass Nukleolen als mehrere Flüssigkeitströpfchen vorliegen. Dies war rätselhaft, da unter normalen Bedingungen mehrere Tröpfchen schließlich zu einem großen Tröpfchen verschmelzen sollten, um die Oberflächenspannung des Systems zu minimieren, sagt Zhang.

„Hier wird das Problem interessant, denn im Zellkern können diese mehreren Tröpfchen irgendwie über einen gesamten Zellzyklus hinweg über etwa 24 Stunden stabil bleiben“, sagt er.

Um dieses Phänomen zu erforschen, verwendeten Zhang und Qi eine Technik namens Molekulardynamiksimulation, die modellieren kann, wie sich ein molekulares System im Laufe der Zeit verändert. Zu Beginn der Simulation werden die Proteine ​​und die RNA, aus denen die Nukleolen bestehen, zufällig über den Kern verteilt, und die Simulation verfolgt, wie sie nach und nach kleine Tröpfchen bilden.

In ihre Simulation schlossen die Forscher auch Chromatin ein, die Substanz, aus der die Chromosomen bestehen und die neben der DNA auch Proteine ​​enthält. Mit Daten aus früheren Experimenten, die die Struktur von Chromosomen analysierten, berechnete das MIT-Team die Wechselwirkungsenergie einzelner Chromosomen, was es ihnen ermöglichte, realistische Darstellungen von 3D-Genomstrukturen zu liefern.

Mit diesem Modell konnten die Forscher beobachten, wie sich Nukleolentröpfchen bilden. Sie fanden heraus, dass, wenn sie die nukleolären Komponenten allein ohne Chromatin modellierten, sie schließlich wie erwartet zu einem großen Tröpfchen verschmelzen würden. Sobald jedoch Chromatin in das Modell eingeführt wurde, stellten die Forscher fest, dass die Nukleolen wie in lebenden Zellen mehrere Tröpfchen bildeten.

Die Forscher fanden auch heraus, warum dies geschieht: Die Nukleolentröpfchen werden an bestimmte Regionen des Chromatins gebunden, und sobald dies geschieht, wirkt das Chromatin wie ein Widerstand, der verhindert, dass die Nukleolen miteinander verschmelzen.

„Diese Kräfte halten das System im Wesentlichen in diesen kleinen Tröpfchen fest und hindern sie daran, miteinander zu verschmelzen“, sagt Zhang. „Unsere Studie ist die erste, die die Bedeutung dieses Chromatinnetzwerks hervorhebt, das die Fusion erheblich verlangsamen und das System in seinem Tröpfchenzustand anhalten könnte.“

Genkontrolle
 

Die Nukleolen sind nicht die einzigen kleinen Strukturen, die im Kern gefunden werden – andere sind Kernsprenkel und die Kernlamina, eine Hülle, die das Genom umgibt und an Chromatin binden kann. Zhangs Gruppe arbeitet nun daran, die Beiträge dieser Kernstrukturen zu modellieren, und ihre ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie dazu beitragen, dem Genom mehr gelartige Eigenschaften zu verleihen, sagt Zhang.

„Diese Kopplung, die wir zwischen Chromatin und Kernkörperchen beobachtet haben, ist nicht spezifisch für die Nukleolen. Es gilt auch für andere nukleare Körper“, sagt er. „Diese Konzentration des Kernkörpers wird die Dynamik der Genomorganisation grundlegend verändern und das Genom sehr wahrscheinlich von einer Flüssigkeit in ein Gel verwandeln.“

Dieser gelartige Zustand würde es für verschiedene Regionen des Chromatins einfacher machen, miteinander zu interagieren, als wenn die Struktur in einem flüssigen Zustand vorläge, sagt er. Die Aufrechterhaltung stabiler Interaktionen zwischen entfernten Regionen des Genoms ist wichtig, da Gene oft von Chromatinabschnitten kontrolliert werden, die physisch von ihnen entfernt sind.

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health und der Gordon and Betty Moore Foundation finanziert.