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Regulatorischer Status von Kombinationsprodukten in den USA, der EU und China

Datum:

Kombinationspräparate stellen in der Regel eine bestimmte Produktgruppe dar, die sowohl aus Arzneimitteln (Medikamenten) als auch aus Arzneimitteln besteht medizinisches Gerät. In einem solchen Fall werden beide Produkte (Arzneimittel und Medizinprodukt) zusammen geliefert und sind dazu bestimmt, zusammen für einen einzigen medizinischen Zweck verwendet zu werden. 

Der regulatorische Ansatz für solche Produkte ist in allen Ländern ziemlich ähnlich. Normalerweise basiert es auf der Bestimmung des führenden Produkts – dasjenige, das für eine primäre Wirkungsweise verantwortlich ist. Diese Feststellung wirkt sich auf das zu befolgende Regulierungsverfahren und sogar auf die jeweilige Regulierungsbehörde aus, die den Antrag prüfen sollte. So könnte es beispielsweise erscheinen, dass, wenn ein Kombinationsprodukt seinen primären Zweck durch die Wirkung eines Arzneimittels erreicht, während die Funktionalität eines Medizinprodukts auf eine bloße Nebenwirkung beschränkt ist, der Antrag zunächst bei der für Arzneimittel zuständigen Abteilung gestellt werden sollte , und anschließend von der für Medizinprodukte zuständigen Abteilung geprüft. 

Es gibt jedoch gewisse Unterschiede in den anwendbaren nationalen Gesetzen und Vorschriften, und auch die Ansätze für Kombinationsprodukte können unterschiedlich sein.

Inhaltsverzeichnis

Regulierung von Kombinationsprodukten in den USA 

Zunächst ist es wichtig zu erwähnen, dass, da Kombinationsprodukte Elemente enthalten, die der Regulierung unter den verschiedenen Rahmenwerken unterliegen, verschiedene US-Aufsichtsbehörden an der Bewertung solcher Produkte beteiligt sind. Für die Bewertung im Allgemeinen ist jedoch eine der Agenturen zuständig (ein „Leading Center“). Folglich umfasst die Bewertung eines Kombinationsprodukts mehrere Schritte, die die Beteiligung mehrerer Aufsichtsbehörden erfordern. 

Wie von der Food and Drug Administration (FDA oder der Agency), der Regulierungsbehörde des Landes, beschrieben, sollte eine Partei, die daran interessiert ist, ihr Kombinationsprodukt auf dem US-Markt zu platzieren, in der allerersten Phase des Einreichungsprozesses den regulatorischen Status des Produkts analysieren und bestimmen Sie die zuständige Stelle, bei der ein Antrag zunächst gestellt werden soll. Es ist wichtig zu erwähnen, dass ein Antragsteller im Zweifelsfall berechtigt ist, im Rahmen eines Pre-Submission-Prozesses eine Rückmeldung von der Regulierungsbehörde zu verlangen. 

Zu den Zentren, die in den Bewertungsprozess einbezogen werden könnten, gehören die folgenden:

  • Das für Arzneimittel zuständige Center for Drug Evaluation and Research (CDER);
  • Das Center for Devices and Radiological Health (CDRH), das für Medizinprodukte zuständig ist;
  • Das Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), das jeweils für biologische Produkte zuständig ist. 

Die Behörde weist auch darauf hin, dass zur Sicherstellung der Wirksamkeit der Regulierungsverfahren alle vorgenannten Behörden im Rahmen von Combination Product Agreement Meetings (CPAMs) zusammenarbeiten. 

Abhängig von der primären Wirkungsweise (PMOA) des Produkts sollte es dem entsprechenden führenden Zentrum zugewiesen werden, das für den gesamten Überprüfungsprozess sowie für die weitere Überwachung und Regulierung nach dem Inverkehrbringen verantwortlich ist. Die PMOA-Bestimmung basiert auf der Beurteilung der Wirkungsweise des Kombinationsprodukts und der Identifizierung seines Elements, das für die primäre Wirkungsweise verantwortlich ist. 

Wie bereits erwähnt, kann ein Antragsteller Unterstützung bei der Bestimmung des regulatorischen Status des betreffenden Kombinationsprodukts beantragen. Die Festlegung durch die Regulierungsbehörde kann gemäß den jeweiligen Leitlinien entweder bindend oder unverbindlich – in Form einer Klarstellung – erfolgen. Die FDA gibt an, dass ein Antragsteller, der zusätzliche Beratung benötigt, sich an das Office of Combination Products (OCP) wenden sollte. Sobald der regulatorische Charakter des Produkts geklärt ist, kann ein Antragsteller mit der Kontaktaufnahme mit dem Product Jurisdiction Officer des entsprechenden Zentrums fortfahren. 

Um die Wirksamkeit der regulatorischen Verfahren in Bezug auf Kombinationsprodukte sicherzustellen und den Überprüfungsprozess zu vereinfachen und zu beschleunigen, ermutigt die FDA die beteiligten Parteien, Empfehlungen zu befolgen, darunter unter anderem die unten aufgeführten:

  • Alle Anträge im Zusammenhang mit Kombinationsprodukten sollten beim zuständigen Lead Center eingereicht werden. Hat ein Produktverantwortlicher (Sponsor) gewisse Bedenken gegen die Bestimmung eines Lead Centers, holt er nach dem oben beschriebenen Verfahren eine Klärung und Einstufung durch die OCP ein.
  • Die aufgeworfenen Fragen
    Die Aussage eines Sponsors bei der Bitte um Feedback sollte klar und relevant sein. Die FDA betont zudem, dass solche Fragen im Kontext der aktuellen Produktentwicklungsphase relevant sein sollten. 
  • Jedem Antrag eines Sponsors sollten ausreichende Informationen beigefügt werden, damit die FDA die Angelegenheit beurteilen und ihr Feedback geben kann. 
  • Die gesamte Kommunikation mit der Regulierungsbehörde sollte über die benannte Kontaktstelle (POC) erfolgen. Es ist wichtig zu erwähnen, dass dieser Ansatz auch dann gilt, wenn die Frage nicht in den Zuständigkeitsbereich des zuständigen Lead Centers fällt.  

Zusammenfassend beruht der in den USA verfolgte regulatorische Ansatz für Kombinationspräparate darauf, die primäre Wirkungsweise des Präparates zu bestimmen und dieses dann auf Basis dieser Feststellung dem jeweiligen Zentrum zuzuordnen. Ein führendes Zentrum bleibt für den Überprüfungsprozess im Allgemeinen und die gesamte Kommunikation mit dem Antragsteller verantwortlich. Nach der allgemeinen Regel sollte ein Antragsteller den regulatorischen Status seines Produkts selbst bestimmen, ist aber auch berechtigt, sich an die Behörden zu wenden, um eine verbindliche Entscheidung oder zusätzliche in Betracht zu ziehende Beratung zu erhalten. Aufgrund der Beteiligung mehrerer Regulierungsbehörden am Überprüfungsprozess hängt seine Gesamtwirksamkeit von der tatsächlichen Wirksamkeit der Zusammenarbeit und Interaktion zwischen allen beteiligten Parteien ab. 

Europäische Verordnungen für Kombinationsprodukte 

Die Produkte aus mehreren Elementen, die sich in ihrer Regulierungsnatur unterscheiden, unterliegen auch einer besonderen Regulierung in der Europäischen Union. Die geltende Gesetzgebung bezieht sich auf das Konzept der Drug-Device Combination (DDC), das für Arzneimittel steht, die ein oder mehrere Medizinprodukte als integralen Bestandteil der Zusammensetzung enthalten, sowie Arzneimittel, für die ein oder mehrere Medizinprodukte verwendet werden (s) und/oder Produktkomponente(n) für die Anwendung des Arzneimittels erforderlich sind. Es ist wichtig zu erwähnen, dass der Geltungsbereich dieses Konzepts Medizinprodukte abdeckt, die entweder integraler oder nicht integraler Bestandteil des Arzneimittels sind. Letzteres gilt für den Fall, dass die Produkte mitverpackt oder in die Dokumentation aufgenommen, aber separat geliefert werden. 

Die Behörde erkennt an, dass die Zahl der Anträge auf Marktzulassung (MAAs) im Zusammenhang mit Produkten, die sowohl Arzneimittel als auch Medizinprodukte umfassen, erheblich zugenommen hat. Insbesondere werden solche Produkte meist verwendet, um die richtige Dosierung bei der Selbstverabreichung von Arzneimitteln außerhalb des klinischen Umfelds sicherzustellen. 

In Bezug auf die verwendeten Konzepte und Definitionen ist es wichtig zu erwähnen, dass alle Kombinationsprodukte in zwei Hauptgruppen unterteilt werden können:

  1. Integrale DDCs, die der Verordnung über Medizinprodukte 2017/745 (MDR) gemäß Artikel 1(8) bzw. 1(9) unterliegen. Diese Kategorie umfasst:
    1. Produkte, die, wenn sie auf den Markt gebracht oder in Betrieb genommen werden, als inneres Teil einen Stoff enthalten, der bei separater Verwendung als Arzneimittel betrachtet würde, vorausgesetzt, dass die Wirkung des Stoffes die Hauptwirkung hat.
    2. Produkte, die zur Verabreichung eines Arzneimittels bestimmt sind, wenn sie ein einziges internes Produkt bilden, das ausschließlich zur Verwendung in der angegebenen Kombination bestimmt und nicht wiederverwendbar ist. Typischerweise haben diese Geräte Mess-, Zähl- oder Lieferfunktionen. 
  2. Nicht integrale DDCs – solche, bei denen die oben genannten Komponenten nicht im Laufe des Herstellungsprozesses integriert werden, sondern für die Verwaltung kombiniert werden sollen. Diese Kategorie umfasst Situationen, in denen die Produkte entweder in einer einzigen Verpackung (gemeinsam verpackt) geliefert oder in der Dokumentation aufeinander verwiesen werden, auch wenn die Geräte selbst separat geliefert werden. Die Behörde betont zudem, dass Medizinprodukte, die als Teile von nicht integralen DDCs geliefert werden, eine CE-Kennzeichnung tragen sollten.

Beispiele für Medizinprodukte, die in integrale DDCs aufgenommen werden könnten, sind vorgefüllte Einzeldosis-Spritzen, -Pens und -Injektoren oder Mehrdosis-Pens und -Injektoren, die eine vorgefüllte Patrone enthalten, vorausgesetzt, dass aufgrund des Designs keine andere Patrone verwendet werden kann das Gerät. Gleichzeitig sind orale Verabreichungsgeräte, nachfüllbare Stifte und Injektoren, Vernebler und Verdampfer nicht integrale DDCs. 

Der EU-Rechtsrahmen für Kombinationsprodukte basiert auf:

  • Richtlinie 2001/83/EG (Arzneimittelrichtlinie, MPD) und Verordnung 726/2004/E; und
  • Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (Medical Devices Regulation, MDR), die die Richtlinie 2001/83/EG, die Verordnung (EG) Nr. 178/2002 und die Verordnung (EG) Nr. 1223/2009 ändert und die Richtlinie 93 aufhebt /42/EWG (Medizinprodukterichtlinie, MDD).

Es ist auch wichtig zu erwähnen, dass die vorstehende Liste nicht vollständig ist, da bestimmte regulatorische Aspekte im Zusammenhang mit Kombinationsprodukten durch andere Verordnungen und Richtlinien abgedeckt werden könnten. 

Im Hinblick auf regulatorische Überlegungen besagt der Hauptgrundsatz für Kombinationsprodukte, dass die Beurteilung der Eignung eines Produkts für seinen vorgesehenen Zweck sowohl die relevanten Qualitätsaspekte des Produkts selbst als auch seine Verwendung mit dem jeweiligen Arzneimittel berücksichtigen sollte. Das Ausmaß der behördlichen Prüfung sollte von den mit dem Produkt verbundenen Risiken und seinem beabsichtigten Zweck sowie den Indikationen für die Verwendung abhängen. Als Besonderheit ist zu erwähnen, dass Überlegungen zu einem Arzneimittel die Bewertung der durch ein Medizinprodukt verursachten Auswirkungen beinhalten sollten. 

Gemäß der allgemeinen Regel sollte ein Antrag auf Marktzulassung für ein Kombinationsprodukt unter anderem ausreichende Nachweise dafür enthalten, dass sein Medizinproduktteil die relevanten allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPRs) erfüllt. In bestimmten Fällen kann die Einbeziehung einer benannten Stelle erforderlich sein, die ordnungsgemäß für die Durchführung der Konformitätsbewertung solcher Produkte benannt ist (falls zutreffend aufgrund der Klasse des Produkts unter der risikobasierten Klassifizierung). 

Wie bereits erwähnt, sollten nicht integrale Kombinationsprodukte eine CE-Kennzeichnung haben, die bestätigt, dass sie den jeweiligen regulatorischen Anforderungen entsprechen. Darüber hinaus sollte der Antragsteller auch ausreichend detaillierte Informationen über die Auswirkungen liefern, die das in dem Produkt enthaltene Medizinprodukt auf das Arzneimittel haben würde, das damit verwendet werden soll. Sollte der Antragsteller Zweifel bezüglich des regulatorischen Status des Produkts haben, kann er sich an die für Medizinprodukte zuständigen Behörden wenden, um zusätzliche Abklärungen und Ratschläge zu erhalten. 

Bei der Beantragung einer Marktzulassung sollte der Antragsteller Informationen über das betreffende Medizinprodukt in strukturierter Form gemäß den Vorschriften bereitstellen
elektronisches Common Technical Document (eCTD)-Format. Insbesondere sollte die Einreichung alle Aspekte im Zusammenhang mit der Sicherheit und Wirksamkeit des zu prüfenden Produkts und aller seiner Bestandteile abdecken. Abhängig vom regulatorischen Status der Medizingerätekomponente kann eine vom Hersteller ausgestellte Konformitätserklärung oder eine von einer benannten Stelle ausgestellte Konformitätsbescheinigung erforderlich sein, um die Konformität des Produkts mit den geltenden regulatorischen Anforderungen nachzuweisen. Die in der Einreichung enthaltenen Informationen über den Herstellungsprozess, die anwendbaren Kontrollen und die Verwendbarkeit sollten ausreichen, damit die Regulierungsbehörde die sicherheits- und leistungsbezogenen Faktoren beurteilen kann. Beispielsweise sollte der Antragsteller detaillierte Informationen über die verwendete Plattform sowie eine Begründung gegenüber deren Nutzern anhand des Verwendungszwecks des Produkts liefern. 

Aufgrund der Komplexität von Kombinationsprodukten und darin verwendeten neuartigen Technologien ist es jedoch wichtig, die Anwendbarkeit allgemeiner Grundsätze von Fall zu Fall zu beurteilen, um die Sicherheit und Wirksamkeit aller Komponenten davon zu gewährleisten. 

Zusammenfassend basiert der in der EU verfolgte Ansatz für Kombinationsprodukte auf einer etwas detaillierteren Klassifizierung solcher Produkte. Besondere Aufmerksamkeit sollte den Auswirkungen gewidmet werden, die ein Medizinprodukt auf die Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels ausübt, mit dem es verwendet werden soll. Dies gilt beispielsweise für Medizinprodukte, die zur Verabreichung von Arzneimitteln bestimmt sind – es ist wichtig sicherzustellen, dass die Gerätekomponente die Eigenschaften und Eigenschaften der verabreichten Arzneimittel nicht beeinträchtigt. 

Verordnung über Kombinationsprodukte in China 

Die chinesische Gesetzgebung zu Gesundheitsprodukten sieht auch spezielle Regeln und Vorschriften vor, die für Kombinationsprodukte anzuwenden sind. Ein Arzneimittel-Geräte-Kombinationsprodukt ist nach offizieller Definition ein Medizinprodukt, das aus einem Arzneimittel und einem Medizinprodukt besteht und als Einheit hergestellt wird. Der für Kombinationsprodukte anzuwendende Ansatz ist ähnlich wie in anderen Rechtsordnungen, da er ebenfalls auf der Bestimmung der primären Wirkungsweise basiert – der Art und Weise, wie das Produkt wirkt und seine Wirkung auf den menschlichen Körper verursacht. Ein Arzneimittel-Produkt-Kombinationsprodukt, das hauptsächlich als Arzneimittel fungiert, sollte gemäß den geltenden Vorschriften für Arzneimittel zur Überprüfung eingereicht werden, während im Fall der Medizinproduktkomponente, die die Hauptwirkung verursacht, ein regulatorischer Rahmen für Medizinprodukte vorhanden sein sollte entsprechend angewendet. Sollte einer der Bestandteile eines Kombinationsprodukts bereits für die Vermarktung und Verwendung entweder in China oder in seinem Ursprungsland zugelassen sein, sollte die entsprechende Dokumentation vom Antragsteller ordnungsgemäß vorgelegt werden. 

Die Behörde erwähnt auch, dass es in der alleinigen Verantwortung des Herstellers liegt, die Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts bei bestimmungsgemäßer Verwendung zu gewährleisten. Sollte der Hersteller Zweifel bezüglich des regulatorischen Status des Produkts im Allgemeinen oder eines seiner Bestandteile haben, kann er sich an die für Arzneimittel bzw. Medizinprodukte zuständige Behörde wenden, um zusätzliche Abklärungen zu erhalten. Daher sollte die allererste Phase des Antragsverfahrens die Bestimmung des anzuwendenden besonderen Rahmens auf der Grundlage der primären Wirkungsweise des zu prüfenden Produkts umfassen. Sobald dies abgeschlossen ist, kann eine am Inverkehrbringen eines Medizinprodukts interessierte Partei (ein Sponsor) die Marktzulassung für jede der Komponenten beantragen. Das Zusammenspiel der jeweiligen Behörden gewährleistet eine zeitnahe und vorhersehbare Prüfung des gestellten Antrags. In bestimmten Fällen kann die gleichzeitige Überprüfung erfolgen, wenn eine der Behörden, die die Eingabe ursprünglich erhalten hat, sie an eine andere weiterleitet. Gleichzeitig ist die (auf der Grundlage der primären Vorgehensweise festgelegte) leitende Behörde für den Überprüfungsprozess im Allgemeinen verantwortlich, einschließlich der Erstellung des Abschlussberichts und der Zusammenfassung der Bewertung, die später von einer anderen Behörde genehmigt werden sollten. 

Wie bereits erwähnt, basiert der Registrierungsablauf auf den definierenden Merkmalen von Arzneimittelkombinationsprodukten. Wie in der entsprechenden Anweisung vorgeschrieben, umfasst das Verfahren die folgenden Schritte:

  1. Der Antragsteller muss den Antrag beim Standards Management Center über das Informationssystem zur Definition von Produktattributen für Kombinationen von Arzneimitteln stellen. 
  2. Das vorgenannte Zentrum führt eine Vorprüfung durch, um sicherzustellen, dass der eingereichte Antrag den formalen Anforderungen entspricht und angenommen werden kann. Falls Korrekturen erforderlich sind, hat der Antragsteller 5 Werktage Zeit, um diese Korrekturen vorzunehmen.
  3. Sobald der Antrag als abgeschlossen und angenommen gilt, prüft das Standards Management Center ihn und antwortet innerhalb von 20 Werktagen. Sollte sich herausstellen, dass zusätzliche Materialien vernünftigerweise benötigt werden, um die Überprüfung abzuschließen, hat der Antragsteller 60 Werktage Zeit, um diese bereitzustellen, andernfalls wird der Antrag zurückgesandt. 
  4. Sollte der Hersteller Einwände gegen die vom Standard Management Center erteilte Feststellung haben, kann er eine Nachprüfung beantragen. Ein solcher Antrag sollte innerhalb von 10 Werktagen nach Erhalt der ersten Antwort eingereicht werden. Es ist wichtig zu erwähnen, dass der Inhalt eines solchen Antrags auf den Inhalt des ursprünglichen Antrags beschränkt werden sollte. Der Antrag auf erneute Prüfung wird vom Standard Management Center innerhalb von 20 Werktagen, gerechnet ab dem Datum der Annahme, geprüft, und die Antwort erfolgt über dasselbe Informationssystem. Dieses System könnte auch für alle Interaktionen mit dem Standard Management Center im Verlauf der Antragsprüfung verwendet werden, einschließlich der Angelegenheiten im Zusammenhang mit dem Antragsstatus, Benachrichtigungen über Korrekturen und Attributdefinitionsergebnissen. 

Die bestehende chinesische Gesetzgebung zu Kombinationsprodukten legt auch den Umfang der Unterlagen fest, die von einer interessierten Partei einzureichen sind, wenn sie die Definition der Eigenschaften von Kombinationsprodukten aus Arzneimitteln beantragen. 

Wie bereits erwähnt, sollte der Antrag über das entsprechende Informationssystem eingereicht werden. Ein solcher Antrag muss folgende Aspekte abdecken:

  1. Beschreibung eines zu überprüfenden Produkts, einschließlich Name, Zusammensetzung (Dosis der enthaltenen Inhaltsstoffe), Kombinationsmethode, Verwendungszweck, Kontaktstelle/Kontaktzeit mit dem Patienten und andere Details, die für die Behörde vernünftigerweise erforderlich sind, um die Sicherheit und Wirksamkeit zu bewerten des Produkts. 
  2. Beschreibung des Wirkungsmechanismus zusammen mit den entsprechenden unterstützenden Daten – diese Informationen werden zur Bestimmung der primären Wirkungsweise verwendet. 
  3. Die dem Produkt beiliegende Gebrauchsanweisung (IFU). 
  4. Angabe der Quelle jeder Komponente des Kombinationsprodukts. 
  5. Vorschläge des Antragstellers zur Definition von Attributen, begleitet von der entsprechenden Dokumentation und Begründung. 

Der Hauptzweck der anfänglichen Bewertung eines Kombinationsprodukts besteht darin, seine primäre Wirkungsweise zu bestimmen, die für die einzige Wirkungsweise des Kombinationsprodukts steht, um die wichtigste therapeutische Wirkung zu erzielen. Eine solche Bestimmung erfolgt auf der Grundlage der vom Antragsteller bereitzustellenden Informationen, einschließlich Testdaten. 

Falls ähnliche Produkte bereits auf dem Markt sind, muss der Antragsteller dies tun
Darüber hinaus bieten wir Informationen zu solchen Produkten, einschließlich Einzelheiten zu ihrer Zusammensetzung, ihrem Verwendungszweck und anderen Eigenschaften. 

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Ansatz in China ähnlich ist wie in anderen Jurisdiktionen: Er sieht vor, dass je nach Status mehrere Aufsichtsbehörden für die Produktprüfung zuständig sind. 

Unabhängig von den Unterschieden zwischen den nationalen Rahmenwerken basiert der regulatorische Ansatz für Kombinationsprodukte darauf, den regulatorischen Status des Produkts in Abhängigkeit von seiner primären Wirkungsweise zu bestimmen und es anschließend der jeweiligen Behörde zur Überprüfung zuzuweisen. Der Umfang der Überprüfung sollte sowohl Arzneimittel- als auch Medizinproduktebestandteile des Kombinationsprodukts umfassen, um sicherzustellen, dass letztere das Arzneimittel und seine Eigenschaften nicht nachteilig beeinflussen.

Quellen:

https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/requesting-fda-feedback-combination-products

https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-quality-documentation-medicinal-products-when-used-medical-device-first-version_en.pdf

https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210727154135199.html

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Quelle: https://www.regdesk.co/regulatory-status-of-combination-products-in-the-us-eu-and-china/

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