Niigata, Japan - Forscher der Niigata University, der University of Tokyo, der Osaka University und der Tokyo Medical University, Japan haben einen neuen Ansatz entwickelt, der die Behandlung, Prävention und möglicherweise Umkehrung der durch Lebererkrankungen verursachten Schäden revolutionieren könnte. Diese neuartige Strategie nutzt kleine extrazelluläre Vesikel (sEVs), die von Interferon-γ (IFN-γ) vorkonditionierten MSCs (γ-sEVs) abgeleitet sind.

Zirrhose und andere chronische Lebererkrankungen sind nach wie vor ein globales Gesundheitsproblem. Jährlich werden fast 2 Millionen Todesfälle gemeldet, die etwa 3.5% der jährlichen weltweiten Todesfälle ausmachen. Alle diese Statistiken beruhen hauptsächlich auf der Tatsache, dass bei 75 Millionen der 2 Milliarden Menschen, die weltweit Alkohol konsumieren, Alkoholkonsumstörungen diagnostiziert werden und das Risiko besteht, eine alkoholbedingte Lebererkrankung zu entwickeln. Darüber hinaus nimmt die hohe Prävalenz von durch Virushepatitis verursachten Leberschäden weiter zu.

Diese ernüchternden Zahlen inspirierten ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Prof. Shuji Terai von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Graduiertenschule für medizinische und zahnmedizinische Wissenschaften der Niigata-Universität, auf dem Vorwissen aufzubauen, dass die Fähigkeit zur Kontrolle von Fibrose - was die Entwicklung von ist fibröses Bindegewebe als reparative Reaktion auf Verletzungen oder Schäden - in Lebern unter fortgeschrittener Zirrhose - geht häufig verloren. In einem Interview sagte Prof. Terai: „Unsere Ergebnisse zeigten, dass modifizierte extrazelluläre Vesikel eine neue therapeutische Strategie für Leberzirrhose werden können.“

Da klinisch fortgeschrittene Zirrhose eine Krankheit im Endstadium ist, die derzeit nur durch Lebertransplantation wirksam behandelt werden kann, gibt es auf diesem Gebiet einen Wettlauf, bei dem viele Wissenschaftler gezielte Therapien zur Modulation der Fibrose und zur Unterstützung der Geweberegeneration entwickeln.

Einer der beliebtesten Ansätze ist die Zelltherapie, bei der mesenchymale Stromazellen (MSCs) und Makrophagen das Potenzial zur Induktion einer Leberfibrose-Regression gezeigt haben. Die Popularität dieses Ansatzes konzentriert sich auf seine Kosteneffizienz; weil MSCs nicht nur aus dem Knochenmark erhältlich sind, sondern auch aus medizinischen Abfällen, zu denen Nabelschnurgewebe, Fettgewebe und Zahnfleisch gehören. Neben der einfachen Verfügbarkeit können MSCs auch relativ einfach im Labor gezüchtet werden. Darüber hinaus wurde zuvor gezeigt, dass MSCs nicht direkt durch Ersetzen des beschädigten Gewebes wirken, sondern medizinische Signalzellen sind, die indirekt Zytokine, Chemokine, Wachstumsfaktoren und Exosomen produzieren, die für die Reparatur und Regeneration des beschädigten Gewebes entscheidend sind. Im Laufe der Jahre wurden erhebliche Fortschritte beim Kapazitätsaufbau für Forschung und klinische Studien für neuartige Behandlungsstrategien gegen Lebererkrankungen erzielt. Dies wird durch frühere Demonstrationen veranschaulicht, dass MSCs durch diese humoralen Faktoren entzündungshemmende, fibrotische und antioxidative Wirkungen haben. Obwohl die Abstoßung von Gewebe eines der Hindernisse für Interventionen bei der Zell- / Gewebetransplantation darstellt; MSCs sind attraktiv für ihre geringe Immunogenität, und dies kann ihre Verwendung sowohl für autologe (dasselbe Individuum) als auch für allogene (verschiedene Individuen derselben Art) Transplantation erleichtern, wie durch Anwendungen in fast 1000 klinischen Studien mit anderen Bereichen, einschließlich der Behandlung von, belegt wird Leberkrankheiten.

In einer Reihe experimenteller Mäusestudien hat dieses Forscherteam der Niigata University, der University of Tokyo, der Osaka University und der Tokyo Medical University, Japan, möglicherweise entdeckt, dass IFN-γ vorkonditionierte humane AD-MSC-abgeleitete sEVs (AD- MSC-γ-sEVs) können entzündungshemmende Makrophagenzahlen induzieren, die die Hauptakteure bei der Gewebereparatur sind, einschließlich der Regression der Fibrose und der Förderung der Geweberegeneration in vitro.

Sie berichten, dass sowohl aus menschlichem Fettgewebe stammende MSCs (AD-MSC-sEVs) als auch AD-MSC-γ-sEVs die Motilität von Makrophagen und die phagozytische Aktivität fördern können. Darüber hinaus zeigen sie auch, dass AD-MSC-γ-sEVs entzündungshemmende Makrophagen-induzierbare Proteine ​​enthalten und Entzündungen und Fibrosen in einem Mausmodell der Zirrhose wirksam kontrollieren können. Nach der Anwendung von Einzelzell-RNA-seq bestätigten sie, dass die AD-MSC-γ-sEV-Therapie mehrdimensionale Transkriptionsänderungen induzieren kann. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass von AD-MSC abgeleitete sEVs die Form und Funktion von Makrophagen beeinflussen und sie effektiv in beschädigten Bereichen rekrutieren können, wodurch die Reparatur von beschädigtem Lebergewebe gefördert wird.

In einem Interview sagte Dr. Atsunori Tsuchiya von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Graduiertenschule für medizinische und zahnmedizinische Wissenschaften der Niigata-Universität, der Teil des Forschungsteams war: „Es wird berichtet, dass sowohl mesenchymale Stromazellen als auch Makrophagen therapeutische Wirkungen haben Leberzirrhose, jedoch war die Beziehung zwischen beiden Zellen und Wirkmechanismen nicht klar. Wir haben dieses Problem in Frage gestellt. “ Er fügte hinzu: "Wir fanden die wichtige Tatsache, dass extrazelluläre Vesikel aus Interferon-γ die Gewebereparaturmakrophagen induzieren können, die die Fibrose zurückbilden und die Leberregeneration effektiv fördern können." Diese Worte wurden auch von Dr. Suguru Takeuchi von der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Graduiertenschule für medizinische und zahnmedizinische Wissenschaften der Niigata-Universität wiederholt, der ebenfalls Teil des Forschungsteams war: „In unserer vorherigen Studie berichteten wir über die intravenöse Verabreichung von mesenchymale Stromazellen wanderten in die Lunge, können als "leitende Zellen" fungieren und die "arbeitenden Zellen" der Makrophagen in der Leber beeinflussen. " "In dieser Studie haben wir zunächst aufgeklärt, dass extrazelluläre Vesikel aus mesenchymalen Stromazellen Schlüsselmoleküle für die Beeinflussung der Makrophagen sind", fügte Dr. Takeuchi hinzu.

Diese Proof-of-Concept-Pilotstudie, die die Makrophagen-Therapie ergänzt, bietet Potenzial als Strategie zur Behandlung von Lebererkrankungen mit vorkonditionierten IFN-γ-sEVs. Die Weiterentwicklung und Bestimmung der Mechanismen, die der Induktion der Treg-Zellzahl durch IFN-γ-vorkonditionierte MSCs und sEVs zugrunde liegen, sind jedoch noch Teil ihrer zukünftigen Forschungspläne, bevor diese Ergebnisse in schrittweisen und kontrollierten klinischen Studien auf den Menschen übertragen werden können.

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Der Artikel „Kleine extrazelluläre Vesikel, die aus Interferon-γ-vorkonditionierten mesenchymalen Stromazellen stammen, behandeln Leberfibrose wirksam“ wurde in veröffentlicht npj Regenerative Medizin at DOI: 10.1038/s41536-021-00132-4

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Quelle: https://bioengineer.org/a-glimmer-of-hope-new-weapon-in-the-fight-against-liver-diseases/