BIRMINGHAM, Ala. - In einer Großtierstudie haben Forscher gezeigt, dass die Wiederherstellung des Herzinfarkts durch die Injektion von Herzmuskelzellen unterstützt wird, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzelllinien oder hiPSCs stammen, die Cyclin D2 überexprimieren. Diese Forschung, in der Zeitschrift veröffentlicht Die Durchblutung verwendeten ein Schweinemodell für Herzinfarkte, das in Größe und Physiologie dem menschlichen Herzen ähnlicher ist und daher im Vergleich zu Studien an Mäusen eine höhere klinische Relevanz für menschliche Krankheiten aufweist.

Eine dauerhafte Herausforderung für Bioengineering-Forscher ist das Versagen des Herzens, Muskelgewebe zu regenerieren, nachdem ein Herzinfarkt einen Teil seiner Muskelwand getötet hat. Dieses tote Gewebe kann den umgebenden Muskel belasten und zu einer tödlichen Herzvergrößerung führen.

Herzexperten haben daher versucht, neues Gewebe zu schaffen - indem sie ein Stück Herzmuskelzellen auftragen oder Herzzellen injizieren -, um beschädigten Muskel zu ersetzen. In ähnlicher Weise haben sie versucht, die Teilung bestehender Herzmuskelzellen in der Nähe des geschädigten Bereichs zu stimulieren. Diese aktuelle Studie, die von Forschern der University of Alabama in Birmingham durchgeführt wurde, zeigt Fortschritte bei beiden Zielen.

Nach dem experimentellen Herzinfarkt wurden dem Herzgewebe um die Infarktstelle etwa 30 Millionen biotechnologisch hergestellte menschliche Kardiomyozyten injiziert, die von hiPSCs unterschieden wurden. Diese Zellen überexprimieren auch Cyclin D2, das Teil einer Familie von Proteinen ist, die an der Zellteilung beteiligt sind.

Im Vergleich zur Kontrolle menschlicher Kardiomyozyten zeigten die Cyclin D2-Kardiomyozyten eine erhöhte Wirksamkeit zur Reparatur des Herzens. Sie vermehrten sich nach der Injektion und nach vier Wochen hatten die Herzen eine weniger pathogene Vergrößerung, eine verringerte Größe des toten Muskelgewebes und eine verbesserte Herzfunktion.

Interessanterweise stimulierten die Cyclin-D2-Kardiomyozyten nicht nur ihre eigene Proliferation, sondern auch die Proliferation bestehender Herzmuskelzellen um die Infarktstelle des Schweineherzens und zeigten Angiogenese, die Entwicklung neuer Blutgefäße.

"Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Cyclin-D2-Kardiomyozyten-Transplantation eine potenzielle therapeutische Strategie für die Reparatur von Herzinfarkten darstellt", sagte Studienleiter Jianyi "Jay" Zhang, MD, Ph.D., Vorsitzender der Biomedical Engineering, einer gemeinsamen Abteilung der UAB School of Medicine und der UAB School of Engineering.

Diese Fähigkeit der Transplantat-Cyclin-D2-Kardiomyozyten, die Proliferation nahegelegener vorhandener Herzzellen zu stimulieren, deutete auf eine parakrine Signalübertragung hin, eine Art zelluläre Kommunikation, bei der eine Zelle ein Signal erzeugt, das Veränderungen in nahegelegenen Zellen induziert.

Exosomen - kleine Bläschen oder winzige Vesikel, die von menschlichen oder tierischen Zellen freigesetzt werden und Proteine ​​und RNA aus den Zellen enthalten, die sie freisetzen - sind eine häufige Form der parakrinen Signalübertragung.

Zhang und Kollegen fanden heraus, dass Exosomen, die sie aus dem Cyclin D2-Kardiomyozyten-Wachstumsmedium gereinigt hatten, tatsächlich die Proliferation von kultivierten Kardiomyozyten förderten. Darüber hinaus waren die behandelten Kardiomyozyten resistenter gegen den programmierten Zelltod, der als Apoptose bezeichnet wird und durch niedrige Sauerstoffwerte induziert wird. Die Exosomen induzierten auch die Proliferation verschiedener anderer Zelltypen, einschließlich menschlicher Endothelzellen der Nabelschnurvene, menschlicher glatter Gefäßmuskelzellen und 7 Tage alter Ratten-Kardiomyozyten, die eine fast nicht nachweisbare Proliferation aufweisen.

Ein Teil der Ladung, die Exosomen transportieren, sind microRNAs oder miRNAs. Diese kurzen RNA-Stücke haben die Fähigkeit, mit Messenger-RNA in Zielzellen zu interagieren, und sie sind robuste Akteure der Genregulation in Zellen. Menschen haben mehr als 2,000 miRNAs mit unterschiedlichen RNA-Sequenzen, von denen angenommen wird, dass sie ein Drittel der Gene im Genom regulieren.

Die Forscher dokumentierten also, welche microRNAs in Exosomen der Cyclin D2-überexprimierenden Kardiomyozyten und in Exosomen nicht überexprimierender Kardiomyozyten vorhanden waren. Wie erwartet fanden sie Unterschiede.

Zusammen enthielten die Exosomen beider Zelltypen 1,072 verschiedene miRNAs, und 651 waren den beiden Exosomengruppen gemeinsam. 332 miRNAs wurden jedoch nur in den Cyclin D2-überexprimierenden Kardiomyozyten gefunden, und 89 miRNAs waren spezifisch für die nicht überexprimierenden Kardiomyozyten. In vorläufigen Arbeiten zur Charakterisierung der Wirkungen spezifischer miRNAs wurde gezeigt, dass eine bestimmte miRNA aus den Cyclin D2-überexprimierenden Exosomen die Proliferation stimuliert, wenn sie in Ratten-Kardiomyozyten abgegeben wird.

„Da das therapeutische Potenzial von Exosomen zur Verbesserung der Herzfunktion immer deutlicher wird, könnte die Kombination einer durch Exosomen vermittelten Abgabe proliferativer miRNAs mit der Transplantation von Cyclin D2-überexprimierenden Kardiomyozyten oder Zellprodukten zu einer neuen vielversprechenden Strategie für die Hochregulierung der Proliferation von Kardosomen werden Empfänger-Kardiomyozyten und Reduzierung der Herzfibrose “, sagte Zhang. "Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass die Herzzelltherapie mit Kardiomyozyten mit erhöhter Proliferationskapazität eine wirksame zukünftige Strategie für die Reparatur des Myokards und die Prävention von Herzinsuffizienz bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt sein könnte."

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Meng Zhao, Yuji Nakada, Yuhua, ist Co-Autor der UAB-Abteilung für biomedizinische Technik in der Studie „Cyclin D2-Überexpression verbessert die Wirksamkeit von durch den Menschen induzierten pluripotenten Kardiomyozyten aus pluripotenten Stammzellen für die Myokardreparatur in einem Schweinemodell des Myokardinfarkts“ Wei, Weihua Bian, Anton V. Borovjagin, Yang Zhou und Gregory P. Walcott.

Weitere Co-Autoren sind Yuxin Chu und Min Xie, Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, UAB Department of Medicine; Wuqiang Zhu, Abteilung für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Physiologie und Biomedizintechnik, Mayo Clinic Arizona, Scottsdale; Thanh Nguyen, UAB Informatik-Institut; und Vahid Serpooshan, Emory University und Georgia Institute of Technology, Atlanta.

Die Unterstützung kam von den Zuschüssen HL114120, HL131017, HL149137 und HL134764 der National Institutes of Health.

An der UAB hat Zhang den Stiftungslehrstuhl für technische Führung von T. Michael und Gillian Goodrich inne.