Gepulster Ultraschall niedriger Intensität bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Mikrobläschen (LIPU-MB) kann die Abgabe von Medikamenten über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​in das menschliche Gehirn effektiv ermöglichen. Zu diesem Schluss kommt eine Studie von Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University in Chicago. Die Forscher berichten, dass das Albumin-gebundene Chemotherapeutikum Paclitaxel in einer klinischen Dosissteigerungsstudie der Phase 17 sicher in die Gehirne von 1 Patienten mit rezidivierendem Glioblastom gelangte.

Die Studie, berichtet in Lancet Onkologie, liefert den ersten direkten Beweis dafür, dass LIPU-MB die Gehirnkonzentration eines systemisch verabreichten Arzneimittels beim Menschen erheblich erhöht. Die Forscher kommen zu dem Schluss, dass die großvolumige Öffnung der BHS sicher und reproduzierbar ist und über mehrere Chemotherapiezyklen hinweg wiederholt werden kann.

Die BHS schränkt die Penetration vieler Chemotherapeutika ein und macht die Behandlung bösartiger Hirntumoren zu einer Herausforderung. Das Medikament Paclitaxel beispielsweise ist etwa 1400-mal wirksamer als die Standard-Chemotherapeutika zur Behandlung von Gliomen – es kann jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren. Bei hochgradigen Gliomen hingegen dringen Tumorzellen in das Parenchym ein, wo sie vor der Einwirkung von Medikamenten geschützt sind. Infolgedessen treten 80–90 % der Glioblastome innerhalb des 2 cm breiten Randes des peritumoralen Gehirns um die Tumorresektionshöhle wieder auf.

Hauptermittler Adam Sonabend, des Northwestern Medicine Malnati Brain Tumor Instituteund Kollegen führten ihre Studie durch, um die Sicherheit und die maximal verträgliche Dosis von Albumin-gebundenem Paclitaxel nach LIPU-MB-basierter Öffnung der Blut-Hirn-Schranke zu bewerten. Sie wollten außerdem die Wirkung der LIPU-MB-basierten BHS-Öffnung auf die Paclitaxel-Konzentrationen im peritumoralen Hirngewebe untersuchen.

Die Studie umfasste 17 Patienten, deren rezidivierendes Glioblastom auf eine oder mehrere vorherige Behandlungen nicht ansprach. Mehrere dieser Patienten waren auch Teilnehmer einer separaten klinischen Studie, in der LIPU-MB mit Carboplatin-Chemotherapie untersucht wurde.

Nach der Standardtumorresektion hatten alle Patienten eine SonoCloud-9 Gerät (von CarThera), das in ein Fenster in ihrem Schädel implantiert und mit chirurgischen Schrauben am Knochen befestigt wird. Das Gerät, bestehend aus neun 1-MHz-Ultraschallsendern, ist über eine transdermale Einwegnadel und ein Kabel mit einem Impulsgenerator verbunden. Um die BHS zu öffnen, aktivierte der Impulsgenerator das Gerät 4 Minuten und 30 Sekunden lang, bei gleichzeitiger intravenöser Injektion von Mikrobläschen für 30 Sekunden. Die Patienten waren während der Ultraschallbehandlung wach. Unmittelbar danach verabreichten die Forscher über 30 Minuten eine intravenöse Chemotherapie.

Die Forscher fanden heraus, dass die BHS-Integrität größtenteils innerhalb von 60 Minuten nach LIPU-MB wiederhergestellt wurde. Daher raten sie dazu, den Patienten innerhalb dieses Zeitrahmens eine Infusion zu verabreichen, um die Penetration des verabreichten Chemotherapeutikums zu optimieren.

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Die erste Ultraschallbehandlung für jeden Patienten begann ein bis drei Wochen nach der Operation, gefolgt von bis zu sechs weiteren Zyklen im Abstand von drei Wochen. Um die Sicherheit und die maximal verträgliche Dosis zu beurteilen, bewerteten die Forscher Albumin-gebundene Paclitaxel-Dosierungen von 40, 80, 135, 175, 215 und 260 mg/m². Insgesamt führten sie bei allen Patienten 68 Zyklen der LIPU-MB-basierten BHS-Öffnung durch.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine dosislimitierende Toxizität während des ersten Zyklus der Ultraschallbehandlung und Chemotherapie. Nach der Öffnung der Blut-Hirn-Schranke traten bei einigen Patienten unmittelbare, aber vorübergehende Kopfschmerzen vom Grad 1–2 und andere neurologische Defizite vom Grad 1–2 auf. Bei Dosen bis zu 215 mg/m² wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet. Bei 260 mg/m² entwickelte ein Patient im ersten Zyklus eine Enzephalopathie vom Grad 3 (was als dosislimitierende Toxizität angesehen wird) und ein anderer hatte im zweiten Zyklus eine Enzephalopathie vom Grad 2. In beiden Fällen verschwand die Toxizität, als die Dosis reduziert wurde und die Behandlung fortgesetzt werden konnte. Ein weiterer Patient entwickelte im dritten Zyklus bei einer Dosis von 2 mg/m eine periphere Neuropathie Grad 260².

Die Forscher entnahmen außerdem Biopsieproben von beschalltem und nicht beschalltem Hirngewebe von einer Untergruppe von Patienten, die sich einer zusätzlichen Neurochirurgie unterziehen mussten. „Messungen absoluter Medikamentenkonzentrationen im menschlichen Gehirn sind bei Gliomen besonders wichtig, da das peritumorale Gehirn, wo die BHS intakt ist, von Gliomzellen infiltriert wird“, erklären sie.

Ein Fenster zum Gehirn: Ultraschall kann die BHS durch eine Polymerplatte öffnen

Pharmakokinetische Studien zeigten, dass LIPU-MB das Gehirn-Plasma-Verhältnis von Paclitaxel im Vergleich zu nicht beschallten Gehirnproben um das 3.6-fache erhöhte, während der bei Carboplatin beobachtete Anstieg 5.8-mal höher war als bei nicht beschallten Proben. Die Forscher stellten außerdem fest, dass LIPU-MB in Kombination mit einer Albumin-gebundenen Paclitaxel-Infusion zu Paclitaxel-Konzentrationen führt, die für die Hälfte der menschlichen Gliomzelllinien zytotoxisch sind.

Das Team führt derzeit eine klinische Phase-2-Studie um die Abgabe von Albumin-gebundenem Paclitaxel plus Carboplatin nach einer chirurgischen Resektion zu untersuchen. „Diese aufkommende Technologie und dieser Ansatz haben das Potenzial, viele bestehende Medikamente, die für die Behandlung von Hirnerkrankungen nicht in Frage kommen, wiederzuverwenden, da sie derzeit die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden“, kommentiert Sonabend.

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• Quelle: https://physicsworld.com/a/ultrasound-implant-helps-deliver-powerful-chemotherapy-to-brain-tumours/