Eine gängige Strategie, um Impfstoffe wirksamer zu machen, besteht darin, sie zusammen mit einem Adjuvans zu verabreichen – einer Verbindung, die das Immunsystem stimuliert, eine stärkere Reaktion hervorzurufen.

Forscher des MIT, des La Jolla Institute for Immunology und anderer Institutionen haben nun ein neues Nanopartikel-Adjuvans entwickelt, das möglicherweise wirksamer ist als andere derzeit verwendete. Studien an Mäusen zeigten, dass es die Antikörperproduktion nach einer Impfung gegen HIV, Diphtherie und Influenza signifikant verbesserte.

„Wir begannen, uns diese spezielle Formulierung anzusehen und stellten fest, dass sie unglaublich wirksam war, besser als fast alles andere, was wir versucht hatten“, sagt Darrell Irvine, Underwood-Prescott-Professor mit Berufungen in die MIT-Abteilungen für Bioingenieurwesen und Materialwissenschaften und -technik; ein stellvertretender Direktor des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT; und ein Mitglied des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard.

Die Forscher hoffen nun, das Adjuvans in einen HIV-Impfstoff einarbeiten zu können, der derzeit in klinischen Studien getestet wird, um dessen Leistung zu verbessern.

Irvine und Shane Crotty, Professor am Center for Infectious Disease and Vaccine Research am La Jolla Institute for Immunology, sind die leitenden Autoren der Studie, die heute in . erscheint Science Immunology. Die Hauptautoren des Papiers sind Murillo Silva, ein ehemaliger MIT-Postdoc, und Yu Kato, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter am La Jolla Institute.

Stärkere Impfstoffe

Obwohl die Idee, Adjuvantien zur Steigerung der Impfstoffwirksamkeit zu verwenden, schon seit Jahrzehnten im Umlauf ist, gibt es nur eine Handvoll FDA-zugelassener Impfstoff-Adjuvantien. Eine ist Aluminiumhydroxid, ein Aluminiumsalz, das Entzündungen hervorruft, und eine andere ist eine Öl-Wasser-Emulsion, die in Grippeimpfstoffen verwendet wird. Vor einigen Jahren hat die FDA ein Adjuvans auf Basis von Saponin zugelassen, einer Verbindung, die aus der Rinde der chilenischen Seifenrinde gewonnen wird.

In Liposomen formuliertes Saponin wird jetzt als Adjuvans im Gürtelrose-Impfstoff verwendet, und Saponine werden auch in einem käfigartigen Nanopartikel namens immunstimulatorischer Komplex (ISCOM) in einem Covid-19-Impfstoff verwendet, der sich derzeit in klinischen Studien befindet.

Forscher haben gezeigt, dass Saponine entzündliche Immunreaktionen fördern und die Antikörperproduktion stimulieren, aber wie sie dies tun, ist unklar. In der neuen Studie wollten das Team von MIT und La Jolla herausfinden, wie das Adjuvans seine Wirkung entfaltet und ob sie es stärker machen könnten.

Sie entwickelten eine neue Art von Adjuvans, die dem ISCOM-Adjuvans ähnlich ist, aber auch ein Molekül namens MPLA enthält, das ein Toll-like-Rezeptor-Agonist ist. Wenn diese Moleküle an Toll-like-Rezeptoren auf Immunzellen binden, fördern sie Entzündungen. Die Forscher nennen ihr neues Adjuvans SMNP (Saponin/MPLA-Nanopartikel).

„Wir erwarteten, dass dies interessant sein könnte, da Saponin und Toll-like-Rezeptor-Agonisten beide Adjuvantien sind, die separat untersucht wurden und sich als sehr wirksam erwiesen haben“, sagt Irvine.

Die Forscher testeten das Adjuvans, indem sie es Mäusen zusammen mit einigen verschiedenen Antigenen oder Fragmenten viraler Proteine ​​injizierten. Dazu gehörten zwei HIV-Antigene sowie Diphtherie- und Influenza-Antigene. Sie verglichen das Adjuvans mit mehreren anderen zugelassenen Adjuvantien und stellten fest, dass das neue Nanopartikel auf Saponinbasis eine stärkere Antikörperantwort auslöste als alle anderen.

Eines der von ihnen verwendeten HIV-Antigene ist ein HIV-Hüllprotein-Nanopartikel, das viele Kopien des gp120-Antigens präsentiert, das auf der HIV-Virusoberfläche vorhanden ist. Dieses Antigen hat vor kurzem erste Tests in klinischen Phase-1-Studien abgeschlossen. Irvine und Crotty sind Teil des Konsortiums für die Entwicklung von HIV/AIDS-Impfstoffen am Scripps Research Institute, das diese Studie durchgeführt hat. Die Forscher hoffen nun, einen Weg zu entwickeln, um das neue Adjuvans in großem Maßstab herzustellen, damit es zusammen mit einem HIV-Hüllentrimer in einer weiteren klinischen Studie ab dem nächsten Jahr getestet werden kann. Klinische Studien, in denen Hüllentrimere mit dem traditionellen Impfstoff-Adjuvans Aluminiumhydroxid kombiniert werden, sind ebenfalls im Gange.

„Aluminiumhydroxid ist sicher, aber nicht besonders wirksam, daher hoffen wir, dass (das neue Adjuvans) eine interessante Alternative wäre, um neutralisierende Antikörperreaktionen bei Menschen auszulösen“, sagt Irvine.

Schneller Fluss

Wenn Impfstoffe in den Arm injiziert werden, wandern sie durch Lymphgefäße zu den Lymphknoten, wo sie auf B-Zellen treffen und diese aktivieren. Das Forschungsteam fand heraus, dass das neue Adjuvans den Lymphfluss zu den Lymphknoten beschleunigt und dem Antigen hilft, dorthin zu gelangen, bevor es zu zerfallen beginnt. Dies geschieht zum Teil durch die Stimulierung von Immunzellen, die Mastzellen genannt werden, von denen zuvor nicht bekannt war, dass sie an Impfstoffreaktionen beteiligt sind.

„Es ist nützlich, schnell zu den Lymphknoten zu gelangen, denn sobald Sie das Antigen injizieren, beginnt es langsam abzubauen. Je früher eine B-Zelle dieses Antigen sehen kann, desto wahrscheinlicher ist es, dass es vollständig intakt ist, sodass die B-Zellen auf die Struktur abzielen, wie sie auf dem nativen Virus vorhanden ist“, sagt Irvine.

Sobald der Impfstoff die Lymphknoten erreicht, bewirkt das Adjuvans, dass eine Zellschicht namens Makrophagen, die als Barriere fungieren, schnell absterbt, wodurch es für das Antigen einfacher wird, in die Lymphknoten einzudringen.

Eine weitere Möglichkeit, wie das Adjuvans zur Stärkung der Immunantwort beiträgt, besteht darin, inflammatorische Zytokine zu aktivieren, die eine stärkere Reaktion auslösen. Es wird angenommen, dass der TLR-Agonist, den die Forscher in das Adjuvans aufgenommen haben, diese Zytokinantwort verstärkt, aber der genaue Mechanismus dafür ist noch nicht bekannt.

Diese Art von Adjuvans könnte auch für jede andere Art von Untereinheitsimpfstoff nützlich sein, der aus Fragmenten von viralen Proteinen oder anderen Molekülen besteht. Neben ihrer Arbeit an HIV-Impfstoffen arbeiten die Forscher zusammen mit dem Labor von J. Christopher Love am Koch-Institut auch an einem möglichen Covid-19-Impfstoff. Das neue Adjuvans scheint auch dazu beizutragen, die T-Zell-Aktivität zu stimulieren, was es als Bestandteil von Krebsimpfstoffen nützlich machen könnte, die darauf abzielen, die körpereigenen T-Zellen zu stimulieren, um Tumore anzugreifen.

Die Forschung wurde finanziert durch das National Institute of Allergy and Infectious Diseases, das Marble Center for Cancer Nanomedicine des Koch-Instituts, das US Army Research Office durch das Institute for Soldier Nanotechnologies am MIT, den Koch Institute Support (core) Grant des National Cancer Institute , die International AIDS Vaccine Initiative und das Ragon Institute.