Die Proteine, die unser Leben kontrollieren, sind wie rollende Tumblewees. Jeder hat eine verworrene, einzigartige Form, mit stacheligen Seitenzweigen, die seine Oberfläche punktieren. Versteckt in den Ecken und Winkeln sind die Schlösser, um unsere berüchtigtsten Feinde zu bekämpfen – Krebs, Diabetes, Infektionen oder sogar das Altern –if Wir finden den richtigen Schlüssel.

Wir haben gerade einen universellen Schlüsselhersteller. In einer heute veröffentlichten Studie Natur, entwickelte ein Team unter der Leitung von Dr. David Baker von der University of Washington einen Algorithmus, um winzige Proteinschlüssel zu entwerfen, die diese Ziele von Grund auf freischalten. Weit entfernt von einer Verfolgung im Elfenbeinturm, bewältigte der Algorithmus eine der kopfkratzendsten Herausforderungen unserer Zeit in der Wirkstoffforschung: Können wir Medikamente allein auf der Grundlage der Struktur eines Proteinschlosses entwickeln?

Sie reden nicht über irgendein Medikament. Anstatt sich auf kleine Moleküle wie Tylenol zu konzentrieren, richtete das Team seine Aufmerksamkeit auf proteinähnliche Moleküle, die als „Bindemittel“ bezeichnet werden. Obwohl sie exotisch klingen mögen, kennen Sie sie. Monoklonale Antikörper sind ein Beispiel, das für die Behandlung schwerer Covid-19-Fälle von entscheidender Bedeutung war. Sie sind auch einige unserer besten Waffen gegen Krebs. Aber diese therapeutischen Giganten haben Schwierigkeiten, in Zellen zu tunneln, sind schwierig herzustellen und für eine breite Anwendung oft unerschwinglich teuer.

Wie wäre es mit einer Alternative? Können wir die Möglichkeiten moderner Computer nutzen und ähnliche, aber kleinere und einfachere Medikamente entwickeln, die genauso – wenn nicht sogar effektiver – sind?

Basierend auf der Studie des Baker-Teams lautet die Antwort ja. Beim Screening von fast einer halben Million Kandidaten-Binderstrukturen auf 12 Proteinziele hat der Algorithmus seine Aufgabe mit Bravour bestanden, indem er im Vergleich zu früheren Versuchen nur minimale Rechenleistung benötigte und potenzielle Treffer hervorhob. Es wurde auch ein „Cheat-Code“ gefunden, der Binder effizienter beim Greifen nach ihren Zielen machte.

Hier ist der Clou: Im Gegensatz zu früheren Tools benötigte die Software nur die Struktur des Zielproteins, um Binder-„Schlüssel“ von Grund auf neu zu konstruieren. Es ist ein viel einfacherer Ansatz im Vergleich zu früheren Versuchen. Und weil Proteine ​​unser internes biologisches Universum regieren, bedeutet dies, dass die neuen Software-Schlüsselhersteller uns dabei helfen können, die Geheimnisse des molekularen Lebens unserer Zellen zu lüften – und einzugreifen, wenn sie schief gehen.

„Die Fähigkeit, neue Proteine ​​zu erzeugen, die fest und spezifisch an jedes gewünschte molekulare Ziel binden, ist ein Paradigmenwechsel in der Arzneimittelentwicklung und Molekularbiologie im weiteren Sinne“, sagte Baker.

Proteinbinder Was?

Unser Körper wird von einem riesigen Konsortium von Proteinen regiert. Wie Kurtisanen in einem Ballsaal springt jedes Protein durch die Zelle und greift vorübergehend nach einem anderen Protein, bevor es sie verlässt, um das nächste zu finden. Spezifische Paarungen können zelluläre Diagramme starten, um dramatische zelluläre Prozesse auszulösen – oder zu hemmen. Einige können eine Zelle anweisen, zu wachsen oder friedlich zu sterben. Andere können eine Zelle krebsartig machen oder seneszent, giftige Chemikalien austreten und Zellen in der Nähe gefährden.

Mit anderen Worten: Proteinpaarungen sind lebensnotwendig. Sie sind auch ein wirkungsvoller Trick für die Medizin: Wenn ein Paar eine Signalkaskade auslöst, die eine Zelle oder ein Gewebe verletzt, können wir ein „Türstopper“-Molekül entwickeln, um die Paarung buchstäblich aufzubrechen und die Krankheit zu stoppen.

Das Problem? Stellen Sie sich vor, Sie versuchen, zwei ineinander verschlungene Tumbleweeds zu trennen, die eine Autobahn hinunterrollen, indem Sie einen kurzen, aber flexiblen Stock auf sie werfen. Es scheint eine unmögliche Aufgabe zu sein. Aber die neue Studie legte ein Erfolgsrezept dar: Der Schlüssel liegt darin, herauszufinden, wo man die beiden auseinander bringen kann.

Die Wand hoch

Proteine ​​werden oft als Perlen an Ketten beschrieben, die zerknüllt sind raffinierte 3D-Strukturen. Das ist nicht ganz richtig. Die molekularen „Kügelchen“, aus denen Proteine ​​bestehen, ähneln eher humanoiden Robotern mit einem steifen Rumpf und schlaffen Gliedmaßen, die „Seitenketten“ genannt werden.

Wenn sich ein Protein zusammensetzt, verbindet es die Stammkomponenten seiner konstituierenden Aminosäuren zu einem festen Rückgrat. Wie ein flauschiger Wollknäuel bedecken die Kräuselungen – freiliegende Seitenketten – die Oberfläche des Proteins. Je nach Position und Rückgrat bilden sie Taschen, in die ein natürlicher Proteinpartner oder ein Nachahmer gut greifen kann.

Frühere Studien nutzten diese Taschen, um nachgeahmte Binder zu entwerfen. Aber der Prozess ist rechenintensiv und stützt sich oft auf bekannte Proteinstrukturen – eine wertvolle Ressource, die nicht immer verfügbar ist. Ein anderer Ansatz besteht darin, „Hot Spots“ auf einem Zielprotein aufzuspüren, aber diese sind für Binder nicht immer zugänglich.

Hier ging das Team das Problem auf eine Art und Weise an, die mit Kletterern vergleichbar ist, die versuchen, eine neue Wand zu erklimmen. Die Kletterer sind die Binder, die Wand ist die Zielproteinoberfläche. Wenn man nach oben schaut, gibt es viele Griffe und Tritte aus Seitenketten und Proteintaschen. Aber die größten, die „Hot Spots“, können den Kletterer nicht unbedingt für die Route halten.

Ein weiterer Ansatz, erklärte das Team, besteht darin, alle Griffe zu kartieren, auch wenn einige schwach erscheinen. Dies eröffnet ein neues Universum potenzieller Bindungsstellen – die meisten werden scheitern, aber einige Kombinationen können überraschend erfolgreich sein. Eine Teilmenge dieser Punkte wird dann mit Tausenden von Kletterern herausgefordert, die jeweils versuchen, eine vielversprechende Route zu finden. Sobald sich die Top-Routen herauskristallisiert haben, wird eine zweite Runde von Kletterern diese Routen im Detail erkunden.

„Nach dieser Analogie haben wir einen mehrstufigen Ansatz entwickelt, um frühere Herausforderungen zu überwinden“, sagte das Team.

Zu Beginn durchsuchte das Team eine Bibliothek potenzieller Proteinrückgrate und einen riesigen Satz von Seitenkettenpositionen, die an ein Proteinziel binden können.

Die anfänglichen Stichprobengrößen waren enorm. Für jedes Ziel entstanden Tausende potenzieller Proteinrückgrat-„Stämme“ und fast eine Milliarde möglicher Seitenketten-„Arme“.

Mit Hilfe von Rosetta, dem von Bakers Team entwickelten Programm zur Kartierung von Proteinstrukturen und -funktionen, grenzte das Team die Auswahl auf eine Handvoll vielversprechender Binder ein.

Die Auswahl dieser Bindemittel stützt sich auf „traditionelle Physik“, ohne auf maschinelles Lernen oder Deep-Learning-Fähigkeiten zurückzugreifen, sagte Dr. Lance Stewart, Chief Strategy and Operations Officer am Institute for Protein Design, wo Bakers Labor seinen Sitz hat. Es „macht diesen Durchbruch noch beeindruckender.“

Leben führen

Die nächste große Frage: So können die Binder binden in silico. Aber funktionieren sie tatsächlich in Zellen?

In einem Machbarkeitsnachweis wählte das Team 12 Proteine ​​aus, um ihren Algorithmus zu testen. Darunter waren Proteine, die eng an Krebs, Insulin und Alterung beteiligt sind. Eine andere Gruppe konzentrierte sich auf den Kampf gegen Krankheitserreger, darunter Oberflächenproteine ​​​​auf die Grippe oder SARS-CoV-2, das Virus hinter Covid-19.

Das Team prüfte 15,000 bis 100,000 Binder für jedes der Proteinziele und testete die besten Kandidaten darin E. coli Bakterien. Wie erwartet blockierten die Binder ihre Ziele hocheffizient. Einige schneiden Wachstumssignale ab, die zu Krebs führen können. Andere zielten auf eine gemeinsame Gripperegion – die Grippe – ab, die theoretisch mehrere Stämme neutralisieren könnte, was den Weg für einen universellen Grippeimpfstoff ebnete. Nicht einmal SARS-CoV-2 wird verschont, mit dem „ultrapotent“Bindemittel, die Schutz vor seiner Invasion bei Mäusen bieten (diese Ergebnisse waren zuvor veröffentlicht).

Die Studie zeigte, dass es möglich ist, proteinähnliche Medikamente von Grund auf neu zu entwickeln. Alles, was es braucht, ist die Struktur des Zielproteins.

„Die Anwendungsmöglichkeiten scheinen endlos“, bemerkte er Dr. Sjors Scheres, Co-Leiter für Strukturstudien am MRC Laboratory of Molecular Biology in Cambridge, UK, auf Twitter, der nicht an der Studie beteiligt war.

Der Algorithmus ist zwar leistungsstark, aber nicht perfekt. Obwohl Millionen potenzieller Binder gefunden wurden, hat nur ein kleiner Bruchteil der Designs tatsächlich ihr Ziel erreicht. Selbst die besten Kandidaten benötigten mehrere Änderungen an ihrer Aminosäurezusammensetzung, um optimal an ein Ziel zu binden.

Aber es ist eine bahnbrechende Arbeit für ein Gebiet, das die Medizin grundlegend verändern könnte. Im Moment bieten die Methode und der große Datensatz „einen Ausgangspunkt“, um herauszufinden, wie Proteine ​​in unseren Zellen interagieren. Diese Daten wiederum könnten noch bessere Rechenmodelle in einen positiven Kreislauf führen, insbesondere mit einer zusätzlichen Dosis Deep-Learning-Magie.

Es wird „die Geschwindigkeit und Genauigkeit des Designs weiter verbessern“, sagte Stewart. Es ist „eine Arbeit, die in unseren Labors bereits im Gange ist“.

Bildnachweis: Longxing Cao, Brian Coventry, David Baker, UW Medicine

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• Quelle: https://singularityhub.com/2022/03/24/this-algorithm-designs-proteins-from-scratch-to-accelerate-drug-discovery/