مرة أخرى في 2000 ، متى مايكل إلويتز من معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا كان لا يزال طالبًا متخرجًا في جامعة برينستون ، وقد أنجز إنجازًا رائعًا في مجال علم الأحياء التركيبي الشاب: فقد أصبح من أوائل من صمموا وأظهروا نوعًا من "الدائرة" العاملة في الخلايا الحية. هو ومعلمه ، ستانيسلاس ليبلر، أدخلت مجموعة من الجينات فيها كولاي البكتيريا التي تسببت في تأرجحات محكومة في إنتاج الخلايا لبروتين فلوري ، مثل مذبذب في الدوائر الإلكترونية.

لقد كان توضيحًا رائعًا لما أسماه عالم الأحياء والحائز على جائزة نوبل فرانسوا جاكوب "منطق الحياة": تدفق محكوم بإحكام للمعلومات من الجينات إلى السمات التي تظهرها الخلايا والكائنات الحية الأخرى.

لكن هذه الرؤية الواضحة للمنطق الشبيه بالدائرة ، والتي عملت بأناقة في البكتيريا ، غالبًا ما تفشل في الخلايا الأكثر تعقيدًا. "في البكتيريا ، البروتينات المفردة تنظم الأشياء" ، قال أنجيلا ديبيس، عالم أحياء الأنظمة في كلية الطب بجامعة هارفارد. "ولكن في الكائنات الحية الأكثر تعقيدًا ، تحصل على العديد من البروتينات بطريقة تمثيلية أكثر."

في الآونة الأخيرة ، من خلال النظر عن كثب في تفاعلات البروتين داخل مسار تنموي رئيسي واحد يشكل أجنة البشر والحيوانات المعقدة الأخرى ، ألقى Elowitz وزملاؤه لمحة عن ما هو منطق الحياة المعقدة هو حقا مثل. هذا المسار هو شغب من الاختلاط الجزيئي الذي من شأنه أن يجعل أحمر الخدود متحررة ، حيث يمكن للجزيئات المكونة أن تتحد في العديد من التوليفات المختلفة. قد يبدو من غير المجدي أن نأمل في أن تنقل هذه الرقصة الفوضوية أي إشارة متماسكة لتوجيه مصير الخلية. ومع ذلك ، قد يكون هذا النوع من الاقتران بين الجزيئات الحيوية هو القاعدة ، وليس استثناءً غريبًا. في الواقع ، قد يكون هذا هو سبب نجاح الحياة متعددة الخلايا على الإطلاق.

قال إلويتز: "تبدو دوائر الاتصال الخلوي الخلوي البيولوجي ، مع عائلاتها من الروابط والمستقبلات المتفاعلة بشكل مختلط ، وكأنها فوضى وتستخدم بنية على عكس ما قد صممه علماء الأحياء الاصطناعية".

ومع ذلك ، فإن هذه الفوضى الواضحة للمكونات المتفاعلة هي في الحقيقة نظام معالجة إشارات متطور يمكنه استخراج المعلومات بشكل موثوق وفعال من مجموعة معقدة من جزيئات الإشارات. قال: "إن فهم اللغة الاندماجية الطبيعية للخلايا يمكن أن يسمح لنا بالتحكم [بها] بخصوصية أكبر بكثير مما لدينا الآن".

الصورة الناشئة تفعل أكثر من مجرد إعادة تشكيل وجهة نظرنا حول الجزيئات الحيوية في خلايانا وهي تقوم ببناء كائن حي - ما هو المنطق الذي تتبعه لخلق حياة معقدة. قد يساعدنا أيضًا في فهم سبب قدرة الكائنات الحية على البقاء على قيد الحياة على الإطلاق في مواجهة بيئة غير متوقعة ، ولماذا تسمح هذه العشوائية بالتطور بدلاً من إحباطه. ويمكن أن يفسر سبب صعوبة الطب الجزيئي في كثير من الأحيان: لماذا لا تفعل العديد من الأدوية المرشحة ما كنا نأمله ، وكيف يمكننا صنع أدوية تفعل ذلك.

رسل وليس الرسائل

إذا كنت تصمم آلة أو دائرة إلكترونية ، فسيكون من الحماقة تصميمها على شكل خلية. لم يتم ترتيب مكونات الخلايا في الغالب وتجميعها بعناية ، ولكنها بدلاً من ذلك تطفو وتختلط داخل غشاء الخلية مثل حشد جامح يتصارع. ومع ذلك فهي تعمل بطريقة ما.

التفسير التقليدي المنظم هو أنه على الرغم من أن جزيئات البروتين التي تشكل معظم أجزاء الخلية العاملة تصطدم باستمرار ببعضها البعض ، إلا أنها تعالج كل هذه المواجهات تقريبًا بلا مبالاة. فقط عندما يلتقي البروتين بجزيء آخر يتشابك تمامًا مع جزء منحوت بشكل رائع من سطحه ، يتم قفل الاثنين معًا ويتفاعلان. تحافظ عمليات التعرف الجزيئي الدقيقة هذه على خطوط اتصال واضحة داخل الخلايا وتجعلها تعمل.

المشكلة الوحيدة في هذه القصة أنها خاطئة. على الرغم من أن العديد من البروتينات تظهر بالفعل تمييزًا جزيئيًا انتقائيًا ، إلا أن بعض البروتينات الأكثر أهمية في عمل الخلايا حقيقية النواة لدينا أقل انتقائية.

خذ بروتينات عامل النمو تسمى BMPs، والتي تنظم كيفية تكاثر الخلايا وتمايزها إلى أنسجة مختلفة عن طريق توجيهها لتشغيل مجموعات الجينات وإيقافها. يأتي اسمها من "بروتين تشكل العظام" ، لأن أول جين معروف لأحدهم كان يُعتقد في الأصل أنه يشفر بروتينًا يشارك في تكوين العظام.

ولكن على الرغم من أنها متورطة بالفعل في ذلك - فإن الأعطال في إنتاج BMP متورطة في أمراض نمو العظام - فإن فكرة أن نمو العظام هو وظيفة بروتينات BMP قد ثبت منذ فترة طويلة أنها خادعة. يشارك نوع واحد من BMP في عملية النمو التي تسمى gastrulation ، والتي تحدث بعد حوالي 14 يومًا من إخصاب الأجنة البشرية ، عندما تبدأ الخلايا في التخصص في أنواع مختلفة من الأنسجة ويتحول الجنين من كتلة من الخلايا إلى بنية أكثر تعقيدًا. في وقت لاحق ، BMPs يتم التعبير عنها أيضًا في الغضروف والكلى والعينين والدماغ المبكر ، وهي توجه تطور تلك الأنسجة.

الحقيقة هي أن وظيفة BMPs لا يمكن تحديدها من خلال تأثيرها على النمط الظاهري (أي على السمات). إنهم يتوسطون في الاتصالات بين الخلايا ، ولكن ما يمكن أن يكون مختلفًا تمامًا عن مشغلات الاتصال في أنواع مختلفة من الخلايا ، أو في نفس نوع الخلية في مرحلة مختلفة من التطور. BMPs هم رسل ، وليس رسائل.

ما يسلطه Elowitz وآخرون الآن إلى الضوء هو كيف أن BMPs تنجح في هذه الحيلة المتمثلة في كونها زئبقية للغاية بينما تتصرف أيضًا بشكل متوقع بما يكفي للكائنات الحية لتخاطر بحياتها عليها. يبدو أن هذه الصفات تظهر من الطبقات فوق طبقات التعقيد في تكوين نظام BMP ، والصلات المرنة والمتغيرة لهذه العناصر لبعضها البعض. ومن المفارقات أن التعقيد يجعل النظام أكثر دقة وموثوقية.

تحتوي الثدييات على جينات تقوم بتشفير 11 بروتينًا مميزًا أو أكثر من بروتينات BMP ، ولكل منها بنية مختلفة قليلاً. تعمل BMPs في أزواج مرتبطة ، أو ثنائيات ، من نفس البروتينات أو مختلفة ، وفي بعض الحالات تتزاوج هذه الثنائيات أيضًا ، مما يؤدي إلى زيادة التباينات. تلتصق عائلة بروتينات BMP بعائلة مرتبطة ببروتينات المستقبلات - وهذه المستقبلات مصنوعة أيضًا من وحدات فرعية تتلاءم معًا في مجموعات صغيرة ، عادةً أربعة في كل مرة. هذه المجموعة الكاملة من الجزيئات هي التي تنشط عوامل النسخ التي تعمل على تشغيل الجينات وإيقافها وإحداث تأثير في مجرى النهر على الخلية المضيفة.

ومع ذلك ، ليس الأمر ببساطة هو أن كل ثنائى BMP لديه مستقبلات معينة يرتبط بها مثل القفل والمفتاح. في الواقع ، هذه الجزيئات ليست انتقائية بشكل رهيب: قد يلتصق كل ثنائى BMP بعدة أزواج مختلفة من الوحدات الفرعية للمستقبلات بدرجات متفاوتة من الشغف. إنه نظام اندماجي ، حيث يمكن تجميع المكونات بعدة طرق: أقل مثل الأقفال والمفاتيح ، مثل مكعبات الليغو.

التباديل الممكنة مرهقة للتفكير. كيف يمكن لمسار BMP أن يقدم توجيهًا محددًا لتوجيه مصير الخلية؟ مع الكثير من التعقيد ، قال "لقد تطلب الأمر القليل من التفكير غير التقليدي للتعامل مع المشكلة" جيمس لينتون، عالم أبحاث في مجموعة Elowitz.

فريق Caltech ، جنبًا إلى جنب مع يارون أنتيبي، وهو باحث ما بعد الدكتوراة سابقًا مع Elowitz وهو الآن في معهد وايزمان للعلوم في إسرائيل ، أجرى التجريبية و الدراسات الحسابية لتوصيف نزعات الربط بين 10 أشكال ثديية رئيسية من BMPs وسبع وحدات فرعية للمستقبلات في نوعين من خلايا الفأر. تضمن ذلك دراسة الكثير من التوليفات ، لكن النظام الآلي الآلي لتنفيذ التفاعلات في مزارع الخلايا جعل ذلك ممكنًا.

التفاعلات ، على الرغم من كونها مختلطة ، كانت بعيدة كل البعد عن "أي شيء يسير". كان لبعض BMPs تأثيرات قابلة للتبديل تقريبًا ، لكن البعض الآخر لم يكن كذلك. في بعض الحالات ، عملت BMP واحدة بالإضافة إلى وحدتين فرعيتين للمستقبل بالإضافة إلى تجميع ثلاثة مكونات مختلفة. قد يعمل التجميع بشكل جيد مع تبديل BMP بآخر ، ولكن فقط إذا بقي المستقبل كما هو. في بعض الأحيان يكون لمكونين متبادلين تأثيرات مستقلة ، وكان تأثيرهما المشترك عبارة عن مجموع بسيط. في بعض الأحيان ، عززت التأثيرات بعضها البعض أو ألغت بعضها البعض.

بشكل عام ، يمكن تصنيف BMPs إلى مجموعات من المكافئات. قال Elowitz: "لقد صنفنا اثنين من BMPs على أنهما متكافئان إذا كان لهما نفس نمط التفاعلات مع جميع BMPs الأخرى". لكن علاقات التكافؤ هذه لم تكن ثابتة - فهي تختلف باختلاف أنواع الخلايا وتكوين المستقبلات التي تعبر عنها الخلايا. قد يحل زوج من BMPs محل بعضهما البعض في نوع واحد من الخلايا ولكن ليس في نوع آخر. تتوافق هذه النتيجة مع ملاحظات باحثين آخرين ، على سبيل المثال ، يمكن لبروتين BMP9 أن يحل محل BMP10 في مسار تكوين الأوعية الدموية ولكن ليس في مسار نمو القلب.

مزيد من الدقة من إشارات أقل

لماذا تعمل إشارات BMP بطريقة تبدو معقدة للغاية؟ يتكهن فريق معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا بأنه قد يعطي الكائنات الحية أكثر بتكلفة أقل. النمذجة الرياضية من قبل أعضاء المجموعة - كريستينا سو في معهد كاليفورنيا للتكنولوجيا ، عنتيبي في إسرائيل و ارفيند موروجان في جامعة شيكاغو - أظهر أن نظام التفاعلات المختلط يوفر مجموعة من المزايا المحتملة على التفاعلات الجزيئية الفردية.

على وجه الخصوص ، في الأنظمة التي ترتبط فيها الروابط بشكل فريد بالمستقبلات ، فإن عدد أنواع الروابط يحد من عدد أنواع الخلايا أو الأهداف المختلفة التي يمكن معالجتها بشكل فريد. في نظام اندماجي ، يمكن أن تحدد أزواج مختلفة بين عدد صغير من الروابط والمستقبلات عددًا أكبر بكثير من الأهداف. تسمح الاختلافات بين عمليات الاقتران أيضًا بتأثيرات متدرجة بدلاً من استجابة الكل أو لا شيء.

قال Elowitz: "فرضيتنا العملية هي أن مجموعات مستقبلات الترابط هذه لديها القدرة على أن تكون أكثر تحديدًا لنوع الخلية من الجزيئات الفردية".

لذلك يوفر النظام الاندماجي المزيد من الخيارات لعناونة الخلايا ويمكن أن ينتج المزيد من أنماط الخلايا المعقدة. هذا التنوع مهم لبناء الكائنات الحية التي تحتوي على العديد من أنواع الخلايا في تكوينات دقيقة. حتى مع وجود ذخيرة صغيرة من جزيئات الإشارات ، يمكن توجيه مجموعة واحدة من الخلايا في الجنين لتصبح غضروفًا ، على سبيل المثال ، بينما تصبح مجموعة أخرى عظامًا ، وتحصل مجموعة أخرى على مصائر أخرى.

قد تخلق المجموعات العديدة الممكنة بعض الغموض عند الحدود بين المناطق ، لكن Linton يتوقع أن يتم شحذها من خلال العمل بالاقتران مع أنظمة الإشارات الأخرى. يبدو أن المسار الذي يشتمل على عائلة من البروتينات يسمى Wnt ، على سبيل المثال ، غالبًا ما يعمل جنبًا إلى جنب مع إشارات BMP. قال لينتون: "إذا وجدت BMP في مكان ما في العمل ، فمن المحتمل جدًا أن تجد Wnt". في بعض الأحيان تكون المسارات معادية لبعضها البعض وأحيانًا تعزز بعضها البعض. إذا كان مسار Wnt يتبع قواعد اندماجية مماثلة - وهو احتمال لا يزال بحاجة إلى استكشاف تجريبيًا ، كما يؤكد Elowitz - فقد يساعد كل من BMP و Wnt في تحسين إشارات بعضهما البعض.

يعتقد Elowitz وزملاؤه أنه بهذه الطريقة ، يمكن أن تمثل هذه الأنواع من القواعد الاندماجية "مبدأ تصميم" واسع النطاق للتوصيلات الجزيئية للخلايا.

عالم بيولوجيا النظم جاليت لاهاف من كلية الطب بجامعة هارفارد يوافق على أن مثل هذا النظام له معنى كبير. تتساءل عما إذا كان هناك شيء مشابه يمكن أن ينطبق على الجين p53، وهو أمر أساسي للتحكم في دورات تكاثر الخلايا وانقسامها وغالبًا ما يكون متورطًا في السرطانات. يلعب البروتين p53 عدة أدوار مختلفة في إشارات الخلية ، وهو يرتبط بالعديد من الجزيئات الأخرى.

قد يمتد مبدأ الاندماج أيضًا إلى مواقف تتجاوز نمو الخلايا وتطورها. يرى لينتون أن هناك تشابهًا واضحًا مع ما يبدو أنه يحدث في نظام الشم: يمتلك البشر حوالي 400 نوع من بروتينات المستقبلات التي تبطن أغشية البصلة الشمية في الأنف ، ويمكن لهذه المستقبلات أن تميز بشكل جماعي أعدادًا كبيرة من الروائح. لن يكون ذلك ممكنًا إذا كان لابد من التعرف على كل جزيء رائحة بشكل فريد من خلال مستقبله المخصص. بدلا من ذلك ، يبدو أن المستقبلات لربط منحل بالروائح مع صلات مختلفة ، ثم يتم تحديد إشارة الخرج المرسلة إلى مركز الرائحة في الدماغ من خلال قواعد اندماجية.

استخدام الضوضاء لمصلحتهم

أصبح الدليل على أن تفاعلات البروتينات وجزيئات الحمض النووي الريبي والتسلسلات الجينية للحمض النووي المتضمنة في تنظيم الخلية مرنة وغير متجانسة أكثر انتشارًا في العقد الماضي أو نحو ذلك. تظهر في مجموعة واسعة من الأنظمة في جميع أنحاء علم الأحياء. قال إلويتز: "بالنظر إلى أن الاختلاط لا يجب أن يكون موجودًا ، ولكنه موجود في كل مكان ، فإن أبسط الافتراضات وأكثرها منطقية هو أنه يوفر بعض القدرة الوظيفية".

يعتقد أن القدرة ، في الأساس ، هي معالجة المعلومات. وقال: "مثلما يمكن للخلايا العصبية المترابطة معًا من خلال المحاور والتشعبات أن تؤدي معالجة المعلومات المعقدة ، كذلك يمكن للبروتينات أن ترتبط ببعضها البعض من خلال التفاعلات الكيميائية الحيوية". إنها نظرة ثاقبة استمدها علماء آخرون أيضًا من دراساتهم للشبكات البيوكيميائية.

هايدي كلومبي، عضو في مجموعة Elowitz الذي أجرى الكثير من العمل التجريبي على نظام BMP ، يقارنه بالطريقة التي تعمل بها الشبكات العصبية: ليس عن طريق تعيين أدوار ثابتة لمكونات معينة للشبكة ، ولكن عن طريق السماح للأدوار بالظهور من العديد من الاتصالات. وقالت: "نعتقد أن الخلايا تقوم بعملية حسابية أكثر تعقيدًا مما كان يعتقد سابقًا".

قال إلويتز: "ما نحاول القيام به الآن هو معرفة أنواع الوظائف التي تحسبها هذه الأنظمة بدقة ، وما هي القدرات ذات المستوى الأعلى التي تتيحها هذه الحسابات".

عالم الأحياء التطوري أندرياس واجنر من جامعة زيورخ يوافق على أن فكرة اختيار نظام منحل مثل هذا لأنه يمنح بعض المزايا هي فكرة "صحيحة تمامًا". وقال أن هذه الميزة قد تكمن في تنوعها "احتمال مثير للفضول ربما يكون قد خطى في أذهان أي شخص فكر بجدية في هذه المشكلة".

لكنه يضيف أن "هناك احتمالًا آخر أكثر اعتدالًا": ربما تكون هذه هي الطريقة الوحيدة التي يمكن أن يعمل بها نظام معقد مثل خلايا الكائنات متعددة الخلايا على الإطلاق. قال فاغنر: "الأنظمة الخلوية صاخبة للغاية". لا يمكن التنبؤ بالمواجهات الجزيئية في البيئة المزدحمة والمتزاحمة داخل الخلايا ، كما أن كميات البروتينات التي يتم إنتاجها من لحظة إلى أخرى تتقلب بشكل عشوائي. ستكون الخلية التي يتم فيها توصيل كل مكون سلكيًا بشكل خاص بآخر معرضة بشدة لتلك الاختلافات التي لا يمكن السيطرة عليها. سيتصرف كما لو أن عناصر الدائرة استمرت في الانخفاض بشكل عشوائي داخل وخارج الشبكة.

علاوة على ذلك ، في كل مرة تنقسم فيها الخلية ، ليس هناك ما يضمن إعادة إنتاج الدوائر بالضبط بسبب أخطاء النسخ العشوائية في تكرار الحمض النووي. قال فاغنر: "قد يكون نظامًا كهذا حساسًا بشكل رائع للطفرات التي تغير خصائصه". "مجتمعة ، كل هذه التكاليف قد تكون باهظة."

وبالتالي ، ربما تكون الخلايا قد طورت تكيفات تستخدم الضوضاء لصالحها ، ونموذج Elowitz للمنطق التوافقي للشبكات التنظيمية "قد يكون أحد الأمثلة على هذا التكيف" ، كما قال فاجنر. "قد تحتوي الخلايا على أنظمة قذرة تنبع قوتها من النوع الصحيح من التوافقيات."

قال "النظم البيولوجية بشكل عام أقوى بكثير مما نتخيل" منغ تشو، عالم الأحياء التنموي في كلية الطب بجامعة هارفارد. غالبًا ما يجد الباحثون أنه عندما يعطلون تجريبيًا جينًا يبدو مهمًا للبقاء على قيد الحياة ، يبدو أن الكائن الحي بالكاد يلاحظ: إنه يعيد ضبط التفاعلات والمسارات في شبكات الجينات والبروتين للتعويض. وتقول إن التكرار والوظيفة التعويضية للبروتينات ذات الصلة ، كما يظهر في نظام BMP ، قد يكونان جزءًا أساسيًا من هذه القدرة.

يعتقد تشو أن شبكات البروتين المختلطة شديدة الترابط قد تعزز أيضًا قدرة الكائنات الحية على اكتساب قدرات جديدة مفيدة من خلال التطور. "النظام الذي لديه اتصال أعلى يميل إلى تطوير وظائف جديدة بسهولة أكبرقالت ، لأنها يمكن أن تتسامح بشكل أفضل مع الطفرات الضارة في الأجزاء المكونة لها.

على العكس من ذلك ، إذا كانت جميع التفاعلات بين المكونات الجزيئية مضبوطة بدقة شديدة ، "فمن الصعب جدًا القيام بشيء جديد" ، على حد قول أرض لويس، فيزيائي يعمل على مشاكل التعقيد البيولوجي في جامعة أكسفورد. أي تغيير في هذه المكونات ، حتى لو كان يبدو مفيدًا ، من المرجح أن يعطل بعض الوظائف الحالية ، وربما الحيوية.

وبالتالي ، فإن الارتباط غير الشرعي الذي يسمح لبروتين واحد أن يحل محل آخر قد يمكّن الشبكة من اكتساب وظائف جديدة دون فقدان الوظائف القديمة. فاغنر ، يعمل مع جوشوا باين في المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ ، وجد دعمًا لهذه الفكرة: لقد أظهروا أن الارتباط المختلط لعوامل النسخ يمكن أن يعزز قوة الطفرات و القدرة على تطوير وظائف جديدة.

لذلك قد يكون النظام الاندماجي للربط الترابطي يخلق المزيد من الخيارات للخلايا ويمنح الكائنات الحية مزيدًا من القدرة على التطور والقوة ضد الضوضاء. ربما يكون التطور قد نظم الكثير من الكيمياء الحيوية للخلية لتكون أقل حساسية بكثير للتفاصيل مما كان يعتقد الباحثون.

قال كلومبي: "أعتقد أن الأنظمة البيولوجية المتطورة الصاخبة مليئة بالتفاصيل ، لكن الكثير منها غير ذي صلة". "علاوة على ذلك ، قد لا تكون التفاصيل المحددة هي المهمة ، بل الحفاظ على بعض الوظائف ذات المستوى الأعلى" - مثل اشتراط أن تكون عوامل النسخ ترتبط بمستوى معين من القوة لتشغيل التعبير الجيني.

الدوائر بسيطة للغاية

قد يكون لهذا النوع من "التراخي" في الشبكات الجزيئية الحيوية عواقب مهمة على تطوير الأدوية. قال إلويتز: "أحد التحديات في الطب العادي هو أن الأدوية يمكن أن تكون محددة جدًا لبروتين مستهدف ، لكن هذا البروتين المستهدف قد يكون غير محدد من حيث أنواع الخلايا التي يتم التعبير عنها". قد تكون قادرًا على الوصول إلى هدف بروتيني بدقة شديدة ولكنك ما زلت لا تعرف التأثير الذي سيكون على الأنسجة المختلفة - إن وجدت. يقترح عمل فريق Elowitz أن الأدوية قد تحتاج إلى أن تكون أكثر من مجرد "رصاصات سحرية" أحادية الجزيء: قد تضطر إلى ضرب مجموعات مختلفة من الأهداف الخاصة بالأنسجة للحث على الاستجابة المرغوبة.

أيا كان سبب مبادئه التجميعية ، فإن نظام الإشارات BMP يظهر أن الخلايا ليست مثل الآلات التي نصنعها نحن البشر. قال لينتون: "وقد يكون هذا صحيحًا بالنسبة للعديد من الأنظمة البيولوجية". "إذا أجريت تشبيهات بسيطة مع الإلكترونيات ، فستنتهي باختصار."

هذا يجعل من الصعب ليس فقط التحدث عن الأنظمة البيولوجية ولكن فهمها وهندستها. قد تكون المقارنات الإلكترونية مناسبة لأنظمة بسيطة نسبيًا مثل البكتيريا التي عمل عليها Elowitz و Leibler منذ 20 عامًا ، ولكن عندما تصبح الكائنات الحية أكثر تعقيدًا - وعلى وجه الخصوص عندما تصبح متعددة الخلايا ، مع خلايا متطابقة وراثيًا تعمل معًا في مجموعة متنوعة ومتخصصة الدول - قد يتم تطبيق قواعد مختلفة.

قال لينتون إن مبدأ التشغيل الذي يمثله نظام BMP قد يكون "شيئًا ظهر في الطبيعة كوسيلة لإحداث أنسجة متعددة الخلايا وأكثر تعقيدًا". بل إنه من الممكن ، كما يقترح ، أن "كان هذا هو الابتكار الذي سمح لكائنات حية مثلنا بالظهور."

ربما ، إذن ، أكثر المقارنات المفيدة لكيفية عمل الخلايا هي نفسها بيولوجية ، مثل الشم أو الإدراك. ربما تكون الطريقة الوحيدة لفهم الحياة حقًا هي الإشارة إلى نفسها.