البروتينات التي تتحكم في حياتنا تشبه الأعشاب المتدحرجة. لكل منها شكل متشابك وفريد من نوعه ، مع فروع جانبية شائكة منقطة على سطحه. توجد أقفال مخفية في الزوايا والشقوق لمحاربة ألد أعدائنا - السرطان أو مرض السكري أو العدوى أو حتى الشيخوخة -if يمكننا إيجاد المفتاح الصحيح.
لقد حصلنا للتو على صانع مفاتيح عالمي. في دراسة نشرت اليوم في الطبيعة، قام فريق بقيادة الدكتور ديفيد بيكر من جامعة واشنطن بتطوير خوارزمية لتصميم مفاتيح بروتين صغيرة تفتح تلك الأهداف من الصفر. بعيدًا عن السعي وراء برج عاجي ، عالجت الخوارزمية واحدة من أكثر تحديات اكتشاف الأدوية إثارة للخدش في عصرنا: هل يمكننا تصميم الأدوية بناءً على هيكل قفل البروتين وحده؟
إنهم لا يتحدثون عن أي عقار. بدلاً من التركيز على الجزيئات الصغيرة ، مثل Tylenol ، حوّل الفريق انتباههم إلى جزيئات تشبه البروتين ، يُطلق عليها اسم "الروابط". على الرغم من أنها قد تبدو غريبة ، إلا أنك تعرفها. تعد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة أحد الأمثلة ، والتي كانت أساسية في علاج حالات Covid-19 الشديدة. إنها أيضًا من أفضل أسلحتنا ضد السرطان. لكن هؤلاء العمالقة العلاجيين يكافحون من أجل اختراق الخلايا ، ويصعب تصنيعها ، وغالبًا ما تكون باهظة الثمن للاستخدام على نطاق واسع.
ماذا عن البديل؟ هل يمكننا الاستفادة من قوة الحساب الحديث وتصميم عقاقير مماثلة ولكنها أصغر وأبسط تكون بنفس فعالية - إن لم تكن أكثر -؟
بناءً على دراسة فريق بيكر ، الإجابة هي نعم. فحص ما يقرب من نصف مليون بنية رابط مرشح لـ 12 هدفًا بروتينيًا ، نجحت الخوارزمية في مهمتها ، باستخدام الحد الأدنى من القدرة الحسابية مقارنة بالمحاولات السابقة وتسليط الضوء على النتائج المحتملة. ووجدت أيضًا "رمز الغش" الذي جعل المجلدات أكثر كفاءة في الاستيلاء على أهدافها.
ها هي أداة التشغيل: على عكس الأدوات السابقة ، احتاج البرنامج فقط إلى بنية البروتين المستهدف لهندسة "مفاتيح" الرابط من الصفر. إنه نهج أبسط بكثير مقارنة بالمحاولات السابقة. ولأن البروتينات تدير كوننا البيولوجي الداخلي ، فهذا يعني أن صانعي مفاتيح البرامج الجديدة يمكنهم مساعدتنا في كشف أسرار الحياة الجزيئية لخلايانا - والتدخل عندما تنحرف عن مسارها.
قال بيكر: "إن القدرة على توليد بروتينات جديدة ترتبط ارتباطًا وثيقًا وعلى وجه التحديد بأي هدف جزيئي تريده هو تحول نموذجي في تطوير الأدوية والبيولوجيا الجزيئية على نطاق أوسع".
رابط البروتين ماذا؟
تخضع أجسامنا لاتحاد كبير من البروتينات. مثل المحظيات في قاعة الرقص ، يرتد كل بروتين حول الخلية ، ويمسك مؤقتًا ببروتين آخر قبل تركه للعثور على التالي. يمكن لعمليات الاقتران المحددة إطلاق مخططات خلوية لتحفيز - أو تثبيط - عمليات خلوية دراماتيكية. قد يوجه البعض الخلية لتنمو أو تموت بسلام. قد يتحول البعض الآخر إلى خلية سرطانية أو شيخوتسريب مواد كيميائية سامة وتعريض الخلايا المجاورة للخطر.
بعبارة أخرى ، تعتبر أزواج البروتين ضرورية للحياة. إنها أيضًا اختراق قوي للطب: إذا قام أي زوج بتشغيل سلسلة إشارات تؤدي إلى إصابة خلية أو نسيج ، فيمكننا هندسة جزيء "حاجز الباب" لتفكيك الاقتران وإيقاف المرض.
المشكلة؟ تخيل أنك تحاول فصل حشائشين متشابكة تتدحرج على طريق سريع عن طريق رمي عصا قصيرة ومرنة عليهم. تبدو مهمة مستحيلة. لكن الدراسة الجديدة وضعت وصفة للنجاح: المفتاح هو إيجاد مكان للفصل بينهما.
فوق الحائط
غالبًا ما يتم وصف البروتينات على أنها خرز على سلاسل مجعدة هياكل ثلاثية الأبعاد متطورة. هذا ليس صحيحًا تمامًا. تشبه "الحبيبات" الجزيئية التي تكوِّن البروتينات الروبوتات الشبيهة بالبشر ، مع جذع صلب وأطراف مرنة تسمى "سلاسل جانبية".
عندما يتجمع البروتين ، فإنه يربط مكونات جذع الأحماض الأمينية المكونة له في العمود الفقري الصلب. مثل كرة خيط غامضة ، فإن التجعد - سلاسل جانبية مكشوفة - تغطي سطح البروتين. اعتمادًا على موقعهم والعمود الفقري ، فإنهم يشكلون جيوبًا يمكن لشريك البروتين الطبيعي ، أو المقلد ، الاستيلاء عليها بسهولة.
استخدمت الدراسات السابقة هذه الجيوب لتصميم المجلدات المقلدة. لكن العملية ضخمة من الناحية الحسابية وتعتمد في كثير من الأحيان على هياكل بروتينية معروفة - وهو مورد قيم لا يتوفر دائمًا. نهج آخر هو تعقب "النقاط الساخنة" على بروتين مستهدف ، ولكن لا يمكن الوصول إليها دائمًا من قبل المواد الرابطة.
هنا ، أخذ الفريق طعنة في المشكلة بطريقة مماثلة لمتسلقي الصخور الذين يحاولون تسلق جدار جديد. المتسلقون هم المواد الرابطة ، والجدار هو سطح البروتين المستهدف. بالنظر لأعلى ، ستجد الكثير من مقابض اليدين ومواطئ القدم المصنوعة من سلاسل جانبية وجيوب بروتينية. لكن أكبرها ، "النقاط الساخنة" ، لا يمكنها بالضرورة حمل المتسلق على الطريق.
وأوضح الفريق أن هناك طريقة أخرى تتمثل في رسم خريطة لجميع الحجوزات ، حتى لو بدا بعضها ضعيفًا. هذا يفتح عالمًا جديدًا من نقاط الربط المحتملة - سيفشل معظمها ، لكن بعض التوليفات قد تنجح بشكل مفاجئ. ثم يتم تحدي مجموعة فرعية من هذه النقاط مع آلاف المتسلقين ، يحاول كل منهم تحديد طريق واعد. بمجرد ظهور الطرق العليا ، ستستكشف جولة ثانية من المتسلقين هذه الطرق بالتفصيل.
قال الفريق "بعد هذا القياس ، ابتكرنا نهجًا متعدد الخطوات للتغلب على" التحديات السابقة.
للبدء ، أجرى الفريق مسحًا ضوئيًا لمكتبة من العمود الفقري المحتمل للبروتين ومجموعة ضخمة من مواضع السلسلة الجانبية التي يمكن أن تلتصق بهدف البروتين.
كانت أحجام العينات الأولية هائلة. ظهرت الآلاف من "جذوع" العمود الفقري للبروتين المحتمل وما يقرب من مليار "أذرع" جانبية محتملة لكل هدف.
مع مساعدة من رشيد، وهو برنامج تعيين بنية البروتين والوظيفة الذي طوره فريق بيكر ، قام الفريق بتضييق نطاق التحديد إلى عدد قليل من المجلدات الواعدة.
قال الدكتور لانس ستيوارت ، رئيس الإستراتيجيات والعمليات في معهد تصميم البروتين ، حيث يقع مختبر بيكر ، إن اختيار هذه المجلدات يعتمد على "الفيزياء التقليدية" دون الاستفادة من التعلم الآلي أو قوى التعلم العميق. إنه "يجعل هذا الاختراق أكثر إثارة للإعجاب."
ارشاد الحياة
السؤال الكبير التالي: حتى تتمكن المجلدات من الارتباط في silico. لكن هل تعمل بالفعل في الخلايا؟
كدليل على المفهوم ، اختار الفريق 12 بروتينًا لاختبار الخوارزمية الخاصة بهم. ومن بين هذه البروتينات التي لها صلة وثيقة بالسرطان ، والأنسولين ، والشيخوخة. ركزت مجموعة أخرى على محاربة مسببات الأمراض ، بما في ذلك البروتينات السطحية للإنفلونزا أو SARS-CoV-2 ، الفيروس الذي يقف وراء Covid-19.
قام الفريق بفحص 15,000-100,000 ملف لكل هدف من البروتينات ، واختبروا أفضل المرشحين فيها E. كولاي بكتيريا. كما هو متوقع ، كانت المجلدات عالية الكفاءة في منع أهدافها. قطع البعض إشارات النمو التي يمكن أن تؤدي إلى السرطان. استهدف البعض الآخر منطقة شائعة للإنفلونزا - الأنفلونزا - والتي يمكن نظريًا تحييد سلالات متعددة ، مما يمهد الطريق للقاح الإنفلونزا الشامل. ولا حتى السارس- CoV-2 بمنأى عن السارس ، مع "شديد القوة"المجلدات التي توفر الحماية ضد غزو الفئران (كانت تلك النتائج نشرت سابقا).
أظهرت الدراسة أنه من الممكن تصميم عقاقير تشبه البروتين من الألف إلى الياء. كل ما يتطلبه الأمر هو بنية البروتين المستهدف.
علق قائلاً: "تبدو إمكانيات التطبيق لا حصر لها" د. سيجورز شيريس، الرئيس المشترك للدراسات الهيكلية في مختبر MRC للبيولوجيا الجزيئية في كامبريدج ، المملكة المتحدة ، على Twitter ، والذي لم يشارك في الدراسة.
الخوارزمية ، رغم قوتها ، ليست مثالية. على الرغم من العثور على الملايين من المجلدات المحتملة ، إلا أن جزءًا صغيرًا فقط من التصميمات تم تثبيته بالفعل على هدفهم. حتى أفضل المرشحين احتاجوا إلى تغييرات متعددة في تركيبهم من الأحماض الأمينية من أجل الارتباط الأمثل بالهدف.
لكنه عمل رائد في مجال يمكن أن يغير الطب بشكل جذري. في الوقت الحالي ، توفر الطريقة ومجموعة البيانات الكبيرة "نقطة انطلاق" لمعرفة كيفية تفاعل البروتينات داخل خلايانا. هذه البيانات ، بدورها ، يمكن أن توجه نماذج حسابية أفضل في دائرة فاضلة ، خاصة مع جرعة إضافية من سحر التعلم العميق.
قال ستيوارت إنه "سيحسن سرعة ودقة التصميم بشكل أكبر". إنه "عمل مستمر بالفعل في مختبراتنا".
حقوق الصورة: Longxing Cao ، Brian Coventry ، David Baker ، UW Medicine
