Em um estudo que visa investigar o mecanismo responsável pela exacerbação da artrite reumatóide em fumantes, pesquisadores do Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), ligada à Universidade de São Paulo (USP) no Brasil, descobriu uma nova via no processo inflamatório associado ao dano ósseo causado pela artrite reumatoide. A descoberta abre oportunidades para novas intervenções terapêuticas para amenizar os efeitos da doença, para a qual não há tratamento específico no momento.

Um artigo sobre o estudo é publicado in Procedimentos da Academia Nacional de Ciências (PNAS). Os pesquisadores identificaram a ação de um mecanismo molecular envolvido no processo inflamatório: a liberação pelos linfócitos T de vesículas extracelulares carregadas de material genético (microRNAs). As vesículas atingem as células do tecido ósseo, aumentando a formação de osteoclastos, células que quebram a matriz óssea nas articulações (uma função crítica na manutenção, reparo e remodelação óssea).

“O estudo se propôs a ampliar nossa compreensão de como a fumaça do cigarro agrava o processo inflamatório na artrite reumatóide. Descobrimos um caminho associado a danos ósseos. Este é um achado importante, uma vez que a dor e a inflamação foram tratadas com medicamentos, mas o dano ósseo, que é uma complicação debilitante desta doença, é praticamente irreversível ”, disse Fernando de Queiroz Cunha, investigador principal do CRID, um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Divulgação (CEPIDs) apoiado pela FAPESP.

A artrite reumatóide é uma doença auto-imune na qual, por uma razão desconhecida, o sistema imunológico confunde partes do corpo do paciente com um patógeno invasor e os ataca. A inflamação desencadeada pela reação exagerada do sistema imunológico é conhecida por envolver células Th17, um subtipo de células T, e por criar efeitos em cascata, como a liberação de citocinas (proteínas de sinalização), incluindo IL-17, bem como outras moléculas que participam da a progressão da doença.

O tabagismo é conhecido por ser um fator agravante da artrite reumatóide. Pesquisas anteriores do mesmo grupo CRID mostraram que a fumaça do cigarro agrava o processo inflamatório na artrite, principalmente pela ativação do receptor de hidrocarboneto aril (AhR) nas células Th17. 

“O AhR é um sensor intracelular com detecção de poluentes que participa do processo inflamatório. Quando o AhR é ativado nas células T por certos ligantes, eles se diferenciam ainda mais em Th17. O aumento das células Th17 agrava o processo inflamatório. Embora fumar não cause artrite reumatóide, torna a doença pior ”, disse Paula Doe, um pesquisador do CRID cuja pesquisa de pós-doutorado foi apoiado pela FAPESP. 

Donate explicou que o AhR atua principalmente como um fator de transcrição. “Se esse receptor for ativado por um agente externo, como a fumaça do cigarro, ele entra no núcleo da célula junto com outras proteínas e promove a transcrição de vários genes, incluindo microRNAs, que são pequenos RNAs reguladores dentro da célula”, disse ela.

Componente extracelular

No estudo, os pesquisadores queriam descobrir quais microRNAs nas células Th17 eram mais expressos devido à ativação do AhR. Sua análise apontou para miR-132. Eles analisaram o conjunto completo de microRNAs expressos por células Th17 e correlacionaram os resultados com dados de um ensaio de laboratório envolvendo ratos e amostras de pacientes humanos.

“Para nossa surpresa, porém, quando tratamos as células T com antagonistas dos microRNAs, elas continuaram a se diferenciar normalmente em células Th17, liberando as citocinas características do processo inflamatório na artrite reumatoide. Se não tivesse influência no processo intracelular, era um sinal de que miR-132 poderia ser liberado no meio extracelular ”, disse Donate.

Quando os pesquisadores isolaram vesículas extracelulares liberadas por Th17 e as estudaram in vitro, eles descobriram que grandes quantidades de miR-132 embaladas em vesículas extracelulares agiam como mediadores inflamatórios, induzindo a diferenciação de osteoclastos por meio da inibição da enzima ciclooxigenase 2 (COX-2) .

“As vesículas extracelulares são um mecanismo chave de comunicação celular. Eles são liberados por praticamente todos os tipos de células e encontrados em todos os tipos de fluidos corporais. No caso das células Th17, as vesículas liberadas nas articulações podem transportar microRNAs para o tecido ósseo, aumentando a quantidade de osteoclastos e a erosão óssea. Em suma, este é um mecanismo até então desconhecido que conseguimos elucidar e que no futuro pode ser uma base para novas terapias para lesões nas articulações ”, disse Donate.

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